弹弹弹，让“代谢弹性”弹走衰老和肥胖！
是不是还有人为衰老而发愁，是不是还有人为肥胖的而烦恼啊，那你今天来对了，在衰老和肥胖问题上，一项最新研究提出了一个全新的概念-代谢弹性。那么到底是怎么回事呢？让小薇带你一起了解一下吧！
文献详情：
l 题目：解读衰老和肥胖过程中代谢弹性的下降 l 杂志：Cell Metabolism l 影响因子：IF=29.0 l 发表时间：2023年8月
PART 01 研究背景
衰老和肥胖是两个受到广泛关注，同时存在密切关联的健康问题。在衰老过程中，代谢弹性和基因表达弹性明显受损。令人惊讶的是，肥胖也导致代谢弹性的下降，与衰老中的下降情况高度重合。代谢弹性又称之为“基因弹性”，是通过协调基因表达的多功能性来实现的。为揭示了代谢弹性在衰老、肥胖中的病理意义，该课题开发了GElaS系统量化不同状态下的代谢水平和基因表达弹性。这对于从动态角度探索基因调控、理解衰老和肥胖中的共同代谢机制、鉴定新的药物靶点和开发新的干预方法提供了新的思路。
PART 02
研究思路
建立基因弹性，对健康年轻小鼠在自由进食-禁食-再进食（AL-F-R）周期中的四个主要代谢器官进行了RNA测序，包括附睾白色脂肪组织（eWAT）、皮下WAT（sWAT）、肝脏和肌肉。开发基因弹性分数(GElas)系统，量化代谢器官中特定的基因在代谢动态中的应对和恢复能力。测试GElaS系统是否适用于高等哺乳动物，检验基因弹性对衰老的影响，计算了在500个基因窗口的范围内，衰老调节基因（AR基因）的数量。在分子层面上，揭示了调控基因弹性的转录因子，并提出可以根据代谢弹性来确定最佳的药物使用窗口。
PART 03 主要
结果
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开发一个基因表达弹性评分系统来量化代谢弹性
代谢弹性在小鼠AL-F-R周期中代谢参数如葡萄糖、胰岛素和游离脂肪酸（FFAs）循环水平的降低和随后的恢复（图1A）。为了建立基因弹性，对健康年轻小鼠在AL-F-R周期中的四个主要代谢器官进行了RNA测序，包括附睾白色脂肪组织（eWAT）、皮下WAT（sWAT）、肝脏和肌肉（图1B）。为表达动力学引入了一个额外的分析因子：可恢复性。它代表了基因在一个AL-F-R周期后可以反弹到其自由表达的程度（图1C）。GElaS与AL-F-R周期中基因表达的动态变化（即F和AL或R和F之间的折叠变化）密切相关。低GElaS的基因在禁食或再喂养时表达变化不大，而高GElaS的基因表达变化更大（图1D）。GElaS并不等同于表达动力学，尽管在营养挑战中具有高表达动态，但检测的每个组织都表达了一些低GElaS的基因（图1E）。
图1.基因的弹性与主要的代谢途径有关(A-E)
2
弹性基因在脂质和碳水化合物代谢中富集
为了检验GElaS的功能相关性，根据其GElaS对基因进行了排序，并在一个具有500个基因宽度的滑动窗口中进行了GO分析。高GElaS的基因与大量的GO术语相关联，而低GElaS的基因与生物途径的相关性要少得多（图1F）。与top GElaS基因相关的GOs在脂质和碳水化合物代谢中富集（图1G），与最高GElaS中脂质和碳水化合物代谢基因的显著性一致。在脂肪组织中，具有高GElaS的基因优先在脂肪细胞中表达，而具有低GElaS的基因在所有细胞类型中都被广泛检测到（图1I）
图1.基因的弹性与主要的代谢途径有关(F-I)
3
脂质和碳水化合物代谢中弹性基因的富集在非人灵长类动物中重现
前期的实验中在AL-F-R周期中观察到，代谢弹性的相关性超出了小鼠到非人类灵长类动物（图2A）。实验结果表明高GElaS基因比低GElaS基因与GO terms的联系更紧密（图2D），特别是脂质和碳水化合物代谢途径(图2E)。事实上，能量代谢的关键参与者在最具弹性基因中表现突出。其中包括SREBF1、PCK1和ANGPTL4（图2G）。证实GElaS不仅可以展现出主要代谢器官动态适应代谢变化的能力，还能呈现生物个体的代谢动态变化。
图2.非人灵长类动物食蟹猕猴的基因弹性
4
代谢弹性和GElaS在衰老过程中下降
作为代谢和基因弹性的驱动因素，这些影响在很大程度上取决于年龄。衰老削弱了代谢弹性，显著减弱了AL-F-R周期中多个代谢参数的活力，包括脂肪和瘦质量、血糖和FFA水平（图3A）。这些都是与年龄有关的代谢弹性的损害很可能是由基因弹性的一致减少所驱动的。在衰老过程中下调的脂质和碳水化合物代谢途径在高弹性基因中特别富集（图3B），支持GElaS和衰老过程之间的相互作用。与年龄相关的代谢弹性丧失相一致，所有检查器官的GElaS都随着年龄的增长而下降（图3C）。在衰老过程中，大多数差异弹性基因的弹性变得较弱（图3D），这与全球GElaS的变化相一致（图3C）。qPCR证实了eWAT和肝脏中碳水化合物和脂质代谢的一些关键调控因子的弹性降低（图3E、3F）。
图3.衰老过程中基因弹性受损 5
PPARγ作为脂肪组织中基因弹性的关键调控因子
在分子层面，通过对不同基因GElaS的分析，揭示了调控基因弹性的转录因子。其中，脂肪组织中核受体蛋白PPARγ的失调是基因弹性下降的关键因素。PPARγ的大多数靶基因在衰老过程中确实表现出GElaS的减少（图4B），进一步支持了其失调在与衰老相关的代谢弹性下降中的作用。优化PPARγ活性将提高GElaS和代谢健康。GSEA富集分析显示，Rosi-Feed促进了脂肪组织中与线粒体代谢和脂肪酸分解代谢相关的途径，而相对于载体对照，Rosi-Fast则钝化甚至抑制了这些基因表达程序（图4J）。这些数据表明，PPARγ激活的代谢后果依赖于摄食状态（图4D-4J），这提出了这种代谢状态是否依赖于摄食状态的问题，这些影响与基因弹性的改变相关。
图4.不同营养状态下的PPARγ激动剂治疗会导致不同的代谢后果
6
代谢弹性和GElaS的下降在肥胖中重现
前几部分的结果已经建立了代谢弹性和GElaS作为表现与衰老相关的代谢衰退的有意义的方法。为了探索这些概念对其他代谢条件的潜在适用性，采用了饮食诱导的肥胖小鼠模型。实验观察到肥胖和衰老诱导的GElaS改变之间普遍呈正相关（图5F、5G）。在常见的受影响的基因中有许多关键的代谢调控因子，如eWAT中的Lep和Fasn，sWAT中的Lep和Acaca，肝脏中的Srebf1和Gck，肌肉中的Lpl和Hk2（图5F、5G）。因此，gela在肥胖和衰老的基因水平上以类似的方式被调节，强调了这两种健康挑战的相互交织的本质。
图5.在高脂肪饮食诱导的肥胖症期间基因弹性受损
PART 04
文章小结
这篇文章提出了具有普适性的代谢弹性新概念，揭示了其生理意义和在衰老、肥胖中的病理意义，并且开发了GElaS系统量化不同状态下的代谢水平和基因表达弹性。这对于从动态角度探索基因调控、理解衰老和肥胖中的共同代谢机制、鉴定新的药物靶点和开发新的干预方法提供了新的思路。小薇今天讲的大家记住了吗？快让我们一起“弹弹弹”，弹走衰老，弹走肥胖，一起行动起来吧！下期我们不见不散！ 小薇有话说
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