延寿30%抗衰药却沦落至寂寂无名？抗抑郁药居然还能这么用
司来吉兰（或名：去丙烯基）是什么？说到如今的抗衰药物或补剂，很少会有人想起它的名字，但是在上世纪末，它却是红极一时的抗衰药物之一，地位堪比如今的雷帕霉素和二甲双胍。
治疗重症抑郁和帕金森，保护神经，抗衰延寿，抑制肿瘤…这个陌生名字药物的档案里，写满了它的赫赫功勋，但为什么司来吉兰退出了“当红抗衰药”的舞台？就让小编带你一起去追根溯源，看司来吉兰的药生履历，看它的跌宕起伏。
要说司来吉兰，不得不说到它的发明者、一生为之努力的研究者：Joseph Knoll教授。他和司来吉兰的不解之缘，还得从他的童年说起。
Joseph Knoll出生在一个动荡不安的年代，小小年纪就和父母一起被抓到了奥斯维辛集中营，父母在毒气室中丧命，而小Joseph Knoll却侥幸存活。
一直到1945年，法西斯彻底战败，20岁的Joseph Knoll才得以回到故乡匈牙利布达佩斯，从此他就开始了研究一生的课题：为什么那些诚实、简单的德国人会在1933年突然改变想法，开始杀害无辜的人？是不是他们大脑发生了什么变化？[1]
图注：Joseph Knoll教授
同时，在那个毒品和精神疾病泛滥的战后年代，抑郁症等精神疾病的概念第一次引发了世人的关注[2]。人们已经知道，多巴胺是调节人类情绪的重要脑内激素，但是人类大脑中有一种以多巴胺为底物并消耗多巴胺的酶：单胺氧化酶（MAO），MAO的过量存在正是抑郁症发病的主要原因之一[3]。
1961年，36岁的Joseph Knoll教授和他的团队通过对安非他明和甲基苯丙胺（冰毒，早期被应用为抗抑郁药）的长期研究，合成了一款新的抗抑郁药：甲基苯丙胺衍生物，司来吉兰[4]。
图注：司来吉兰分子结构
他们发现，司来吉兰能通过激活儿茶酚胺来选择性抑制MAO，从而帮助大脑保留住这些能调节情绪的多巴胺；司来吉兰还能直接抑制多巴胺的降解，阻止脑内多巴胺含量随年龄增长而降低。
同时，司来吉兰与其他抗抑郁药物相比，最大优势在于，司来吉兰不会引发它们普遍存在的关键副作用：高血压（学术名词为“奶酪效应”）[4]。也因为此，Joseph Knoll教授对司来吉兰倾注了厚重的希望[5]。
司来吉兰药物面世后，迅速被应用到了抑郁症的治疗中，时至今日，司来吉兰还坚持在治疗重症抑郁症的第一线[6]。
之后，著名脑科学家Arvid Carlsson教授（2000年诺贝尔奖获得者）发现，帕金森病似乎也和多巴胺的异常相关[7]，于是，司来吉兰在20世纪70年代也开始被应用于帕金森的治疗。虽然疗效比不上帕金森经典药物左旋多巴（直接补充多巴胺），但是它能和左旋多巴联用，并延长左旋多巴的作用时效[8]。
后来研究者们还发现了更多的帕金森治疗证据：司来吉兰不仅能维持脑内多巴胺的含量，还能增加大脑中过氧化物歧化酶的活性，缓解氧自由基带来的损伤，延缓大脑衰老，保护神经[9]。
除了抑郁症和帕金森病，司来吉兰还能被应用在多种精神类疾病中，如老年痴呆[10]、精神分裂症[11]、多动症[12]等。有趣的是，除了精神疾病，司来吉兰还被用于戒烟。单胺氧化酶MAO也是尼古丁成瘾的神经通路之一，而司来吉兰正好可以对症下药，降低烟瘾的同时缓解戒断反应[13]。
Joseph Knoll教授自己每天吃1mg司来吉兰保持大脑活力，最终他活到了93岁（2018年去世），一直到92岁还有研究论文产出[14]，直到去世，他都保持着大脑的清醒和思维的敏捷，他以自己为证，证实了司来吉兰的强大功效。
司来吉兰能缓解大脑衰老和保护神经的药效已被大家所熟知，研究者们就产生了这样的想法：那么司来吉兰能不能延长寿命呢？
还真让他们找到了司来吉兰延寿的证据！
先开始是在大鼠身上取得的成果，1988年，第一篇探讨司来吉兰能否延寿的论文发表，数据显示，司来吉兰可以让大鼠延寿30.5%！[15-16]，作为除热量限制外第二个成功延寿的抗衰手段[17]，研究者们开启了整个90年代的司来吉兰延寿研究狂欢。
在大鼠身上，除了延长寿命，研究者们还发现它能提高雄性个体的性活跃度（射精次数直接翻番）[18]，以及延长两性个体的认知健康年限[19]，大鼠注射了司来吉兰后，学习能力都上升了。后来他们又在小鼠[20]、仓鼠[17]、比格犬[21]和黑腹果蝇[22]身上开展实验，都取得了积极的结果，验证了司来吉兰的延寿功效。
图注：司来吉兰延长雌性仓鼠（左）和比格犬（右）的寿命
一连串的延寿成果让人喜悦，一开始大家都觉得，这肯定是司来吉兰的单胺氧化酶MAO抑制作用立了大功，但是渐渐就发现不对：仓鼠实验中，两性延寿水平存在差异，但MAO降低水平却不存在差异[17]，也就是说，一定还有一种没被发现的机制，在支撑着司来吉兰的延寿作用。
到2006年，这个机制终于被发现了——Nrf2[23]。Nrf2是常见的长寿相关基因，在防止氧化应激和炎症方面至关重要，还能和其他重要的细胞调节因子相互作用，如p53、NF-κB等[24]。而司来吉兰可以激活Nrf2，并诱导其在细胞核中的积累，继而介导下游抗衰途径[23]。
至此，司来吉兰的抗衰之路圆满了，不仅有高抗衰潜力，还得到了科学合理的解释。
图注：司来吉兰干预量越多，Nrf2表达越多，且会在细胞核中积累
后来的研究还发现，在抗衰方面，除了延长寿命、保护认知功能、提升性活跃度，司来吉兰还能抑制肿瘤[14]、缓解高脂肪高蔗糖饮食引起的肥胖[25]等。
在实验动物身上验证了司来吉兰的作用之后，本该一路高歌走向辉煌的司来吉兰却慢慢沉寂了下来，没有抗衰临床试验，也没有相关抗衰药物上市，几十年前它是抑郁症和帕金森病的药物，现在也依然如此。
是什么阻碍了司来吉兰在抗衰路上的发展？翻遍资料，派派发现了下面几种可能原因。
No.1
司来吉兰存在副作用
首先也是最重要的是，上世纪末的一项英国帕金森病临床实验中发现，用司来吉兰治疗的患者和用左旋多巴治疗的患者相比，死亡率上升了大约11%。虽然有帕金森的基础病因素干扰，但是该项试验结果还是直接打消了很多人对司来吉兰抗衰的热情[26]。
其次，虽然司来吉兰规避了其他精神类药物的高血压副作用，但还是导致了严重的睡眠障碍副作用[27]。现在司来吉兰类药物的应用中，医生一般会建议不要在下午两点后服用，这失眠效果堪比奶茶（不是）。
最后，司来吉兰的代谢物里包含甲基苯丙胺，也就是上文中说的冰毒[28]，在临床医生控制下，这种代谢物会被控制在合理范围内，但自行购买可能就无法保证了。
No.2
司来吉兰的各方面药效被其他药物赶超
司来吉兰很好，但是随着药物的发展，就有些力不从心了。
首先在MAO抑制方面，后来一种名为BPAP的药物的面世，就打破了司来吉兰的垄断：BPAP对MAO的抑制效果比司来吉兰更好，且同样不会引发高血压副作用[29]；
图注：低浓度的BPAP即可展现比司来吉兰更强劲的药效
其次，在抗衰方面，雷帕霉素、NMN等都在实验中展现了较好的抗衰延寿效果，司来吉兰很快就被淹没在了新抗衰药的浪潮里。
No.3
司来吉兰的转化率一般
Joseph Knoll教授为司来吉兰倾注了一生心血，却没想过怎样将自己的研究转化成产品。上个世纪，司来吉兰售价低至每片（5mg）34美分，而Joseph Knoll教授为它所做的宣传仅局限于，在1984年和2005年各一次的倡导：“应该每天服用一毫克的司来吉兰，从性成熟到死亡。”[1,30]
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从炙手可热的抗衰药，到寂寂无名的神经类药物，司来吉兰从发明到现在，尝遍了“药生”的起起落落，虽然它的“头号粉丝”Joseph Knoll教授已于2018年过世，但关于它的研究却不曾停滞。
乘风破浪会有时，直挂云帆济沧海，说不定在未来，司来吉兰还有机会成为下一个抗衰“新”星呢？
参考文献
[1]https://lmreview.com/an-interview-with-joseph-knoll-m-d/
[2]https://www.baike.com/wikiid/6531177265360775776?view_id=3c6nrrbnvyo000
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