NMN类长寿药又出大新闻！助力免疫疗法清除肿瘤，调控肠道菌群或迎第二春

有这么一类补剂，香港富商李嘉诚吃后“感觉回到了20岁”；地产大亨潘石屹笑称其“长生仙丹”；远在大洋彼岸的抗衰教父辛克莱也要尊其C位，全家总动员服用（包括他的狗）；还有一众国际顶流明星、运动员纷纷为它站台。它是我们的抗衰老友——NMN。

仅仅3个月时间，美、日、中三大科研强国接连发布了“富人长寿药”NMN积极的人体临床试验结果，对此时光派公众号也在第一时间抢先为大家进行了解读。而近一个月，NMN领域又再传佳音。前有全新肠道微生物调控机制打开NMN代谢新世界，后有NAD +辅助癌症免疫治疗突破进展，一时间，NMN领域百花齐放，一片生机盎然。

国人力作，顶刊重磅！

NAD +联合免疫疗法可彻底清除肿瘤

恶性肿瘤又称癌症，是机体细胞异常增殖的结果，其作为导致人类死亡的主要原因之一，极大限制了人类寿命[1]。如何与癌症争分夺秒，帮助病患恢复健康，是多年来医学领域齐心攻克的大命题。

癌症免疫疗法自20世纪被正式提出后，不断发展并涌现新的治疗组合[2]。近期，国际顶级期刊《Cell》子刊发布了一项国人新作，我国学者发现，补充NAD +有助于活化T细胞，大大提升其对恶性肿瘤的杀伤作用，甚至能清除小鼠体内几乎所有肿瘤[3]。

免疫疗法的成效与体内T细胞活化密不可分。通过监测T细胞的遗传和代谢过程，研究人员发现由NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）介导的NAD +合成途径是活化T细胞的关键环节。在免疫功能出现障碍的T细胞内，NAMPT与NAD +水平都发生显著下降。

作为细胞内生化反应的重要底物，NAD +不足会导致糖酵解途径被抑制，线粒体电子传递链发生改变，进而破坏线粒体的正常功能，抑制能量ATP的合成，最终通过影响TCR（T细胞受体）级联信号传导，抑制T细胞活化。

图注：TUB-NAMPT-NAD +-TCR轴整体下调，

阻断T细胞活化

而当外源补充NAD +前体后，无论是体外或体内环境，T细胞功能均被大幅提升，经过一段时间的免疫治疗后，模型小鼠体内的肿瘤几乎被完全清除。这充分展示了NAD +在辅助治疗恶性肿瘤中的巨大潜力。

图注：补充NAD +增强了CAR-T细胞（基因改造的T细胞）的肿瘤杀伤功能

调控肠道菌群，NMN代谢知多少？

许是学界与非医学力量的共同推波助澜，作为NAD +的前体之一，NMN一直风头无两。而对于NMN在生物体内的代谢过程，以及“沿途”的调控机制，也一直是众多科学家心驰神往的未名秘境。

上月29号，又一项来自中国科学家的研究发现，长期服用NMN不仅增加了小鼠血清NAD +水平，还能提升其肠道中如AKK菌等有益微生物的丰度，并调控特定的胆汁酸代谢途径，降低小鼠肠粘膜通透性，维持肠道稳态[4]。

在长达15周的时间里，这群中年小鼠被喂食不同浓度NMN，之后研究人员对其肠道微生物组成及粪便代谢物进行了检测。虽然NMN降低了肠道微生物多样性，但却能特异性提升产丁酸菌和AKK菌等有益菌丰度，并降低部分有害菌群（嗜胆菌属、颤杆菌属）的丰度。

同时，代谢组分析还发现，服用NMN后，小鼠体内有益代谢物（如甜菜碱）与胆汁酸代谢相关的产物显著变化。早前发表于《Nature》的一项重磅研究指出，体内特定胆汁酸的合成代谢，有助于降低细菌定植、维持肠道健康，这或许是百岁老人长寿的重要原因[5]。

事实上，无论是NMN的直接作用，还是肠道菌群与胆汁酸代谢的功劳，这群小鼠的肠道黏膜细胞连接蛋白表达得到提升，肠道通透性下降，屏障功能确实被明显改善。

图注：长期服用NMN使得小鼠肠黏膜通透性下降，

改善了肠道稳态

虽然这项研究为从肠道菌群角度出发，去解释NMN的多种益处提供了重要参考，但仍然还存在不少遗留问题。

首先，试验共设置四组剂量的NMN添加（0.1-0.6 mg/mL），但菌群的改善作用却与剂量负相关，是否代表肠道菌群对NMN的积极响应实为剂量依赖、过犹不及？对于人类而言，吃多少才最合适？

其次，这一研究在NMN调节肠道菌群方面，仍旧停留在定性与简单定量的表观层面，其更深层次的具体机制却尚未阐明，对于复杂微妙的肠道菌群王国，我们不清楚的还有太多。

今日讨论的两项研究，不过是NMN领域近一个月来的成果，可以说是冰山一角，在未来很长时间里，这位抗衰界的老大哥还将给我们带来更多意外惊喜。

同时，尤为令人鼓舞是，本次两项突破性的研究均出自中国科学家之手，对此，派派想说：

时光派点评

其实，早在NMN与肠菌关系的细节研究公布之前，在几乎没有任何相关理论支撑的情况下，时光派编辑部就综合了三项NMN临床试验结果，另辟蹊径，提出了一套独家的NMN全新作用机制理论，大胆假设，NMN与肠菌的相互作用或许是其代谢途径中，至今仍缺失的重要一环。

图注：时光派7月19日推文内容

如今，NMN与肠菌之间的关系，这么快就得到了研究的证实。一不小心又超前了整个行业，派派怎么一点儿也不意外呢？

当时，我们将此套全新的理论整理成文，并结合该理论总结出了一份“NMN适用人群及服用指南”。如果你想知道派派在实验证据极其有限的情况下，是如何成功当了一回“预言家”，如果你对NMN的服用方式与注意事项感兴趣，欢迎私信了解领取方式。

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer

[2] Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nature Reviews Immunology 20, 651–668 https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5

[3] Wang, Y., Wang, F., Wang, L., Qiu, S., Yao, Y., Yan, C., Xiong, X., Chen, X., Ji, Q., Cao, J., Gao, G., Li, D., Zhang, L., Guo, Z., Wang, R., Wang, H., & Fan, G. (2021). NAD+ supplement potentiates tumor-killing function by rescuing defective TUB-mediated NAMPT transcription in tumor-infiltrated T cells. Cell reports, 36(6), 109516. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109516

[4] Huang, P., Jiang, A., Wang, X., Zhou, Y., Tang, W., Ren, C., Qian, X., Zhou, Z., & Gong, A. (2021). NMN Maintains Intestinal Homeostasis by Regulating the Gut Microbiota. Frontiers in nutrition, 8, 714604. https://doi.org/10.3389/fnut.2021.714604

[5] Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. (2021). Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5