毛孩子成衰老指示器！Nature子刊：数人类衰老，还看猫猫
就像没有两片完全相同的树叶，每个人之间的衰老和寿命也存在很大不同，想要更清晰地看到自己的衰老实况吗？或许你需要一些可爱的毛茸茸生物。
近日，奥本大学Christine J. Charvet教授团队在生物学顶刊《Nature》子刊上发表论文，论述了“伴侣动物”对人类衰老和认知衰退的独特作用和优势。想解码衰老？或许从自己的毛孩子入手就很简单[1]。
在之前的研究论文和相关报道中，大家能看到的模型生物大多是线虫、果蝇、小鼠，这三种生物占据了抗衰老生物医药研究中的几乎全部江山。
但你是否像派派一样，有时会产生疑惑：明明小鼠和人类那么不一样，为什么能成为人类实现寿命延长、健康晚年的大功臣？更不要说差异更大的果蝇和线虫。
一些研究者也考虑到了这个问题，并提出了质疑：虽然惯来如此，但小鼠真的最合适嘛[2]？
图注：常用模式生物
于是在一众生物中，他们把目光瞄向了伴侣动物。
伴侣动物，顾名思义就是常常陪伴人类的动物，养什么小动物当宠物的都有，但在研究领域，伴侣动物更多指代家养的猫猫和狗狗。通过调研和实验，研究者们发现，伴侣动物还真有不少传统模式生物没有的优势。
No.1
生活环境的高度一致
伴侣动物大多和主人生活在一起，自然和人类分享相同的生活环境，这是一众实验室动物都无法比拟的[3]。睡眠、饮食、经历、毒素、压力源、甚至是先进的医疗保健[2]，人所有的，他们的毛孩子们也有。
有趣的是，从行为模式看，伴侣动物真称得上“毛孩子”的昵称：它们用嘴与物体、地面接触，就像人类幼崽一样[4]，这种“幼稚”行为也加深了它们对人类生存环境的接触。
No.2
和伴侣动物的“同一个健康”
和实验动物不一样的是，伴侣动物可能经历与人类相似的多种疾病。之前有研究总结了狗狗和人类的“共患病”，和人类一样，狗狗也会罹患年龄相关的神经系统疾病、肾脏疾病、内分泌疾病、肥胖等[5]。
他们对比了家养狗狗和人类的死亡风险，发现除了人类更容易因为心血管疾病而死亡外，其他死亡风险中人类和家养犬之间都存在显著相关性，在先天性和代谢性死亡原因方面，二者有着相似的年龄相关轨迹[5]。
图注：人和犬之间的相同死亡风险轨迹
还有研究探索了因年龄增长而产生的3436个基因表达差异，发现家养犬的神经功能、免疫系统和蛋白质合成等方面基因表达变化比小鼠更接近人类[6]。并因此能用来探究阿兹海默症、体型大小、经典衰老相关通路IGF-1、饮食限制、免疫疗法、遗传变异等和寿命的关系[7]。
No.3
恰到好处的寿命长度
小鼠的寿命约为2年，果蝇寿命约为60-80天，线虫寿命约为3周，这些经典模式生物的寿命都很短，而伴侣犬的寿命从六七年到十几年不等，更长的时间能提供更多的细节，其衰老相关发现更容易转化到人类身上[8]；
与此同时，伴侣犬的衰老速度大约是人类的七到十倍，寿命长度远不及人类，所以能在短短几年到十几年内进行丰富的实验[8]；
狗狗和人类之间，还存在比较明确的非线性关系：人类年龄= 16*(ln(狗年龄)) + 31。因此在狗狗身上开展抗衰延寿实验并将其映射到人类身上也能更精确[4]。
图注：人类年龄和狗狗年龄的对应关系
除了上述三种因素，伴侣动物的长期驯化历史[9]、遗传和表型的多样性[3]以及庞大的数量和市场[10]也都是它们进入衰老研究的加分项。
既然伴侣动物那么多应用于探究人类抗衰的理论优势，那它们究竟能被应用在哪些研究中？本项研究就从困扰无数中老年人的认知杀手——阿兹海默症入手，探究了宠物猫和宠物狗在这方面的研究潜力。
阿兹海默症是一种以记忆丧失为主要症状的衰老相关疾病，并伴随有其他合并症如高血压、糖尿病等。年龄、性别、遗传、环境毒素、药物使用、饮食、免疫系统变化和激素变化等都可能影响到阿兹海默症的发病和进程。
和大部分其他生物医学研究一样的是，小鼠也是阿尔兹海默症的主要动物模型，但小鼠无法表现出很多人类阿兹海默症症状，需要对其进行基因编辑才能满足实验研究需求，甚至很多在小鼠身上大获成功的阿兹海默症应对方法却无法对人类有效[11]；
离人类更近的灵长类动物模型（猩猩、类人猿等）也无法清楚地显示患者大脑内出现的斑块、缠结和脑萎缩等阿兹海默症标志性特征。
图注：不同实验动物的相关论文数量
因此，在超一个世纪的研究历史中，阿尔兹海默症一直被认为是人类独有的。但论文占比极少的伴侣动物却在悄悄努力，然后惊艳了所有人，啊不，然后证明了它们似乎更适合当人类阿兹海默症的研究模型：
能表现出和人类阿兹海默症相似的年龄相关认知退化，如学习和记忆方面的障碍[12]；
也能随年龄的增长在大脑中积累斑块（Aβ淀粉样蛋白），和人类相似的脑萎缩也不在话下；
图注：人类和比格犬的脑萎缩趋势
还能表现出和人类相似的相关基因表达差异，比如，有一些在人类中随着年龄的增长而降低的抑制性神经元标记CALB1、GAD1和SST等，在衰老犬的大脑中也同步下调，但在小鼠中上调[6]；
……
表现相似，干预也有相似的表现，在鱼油等神经保护剂的干预下，狗和人类能表现出相似的认知改善[12]。在年龄相关的认知衰退方面，猫猫狗狗遥遥领先于其他实验动物，成功成为和人类贴得最近的一类。
除了阿兹海默症，伴侣动物还在其他方面为人类发挥着“衰老/疾病哨兵”的作用。
空气污染和二手烟等会造成寿命的缩短和各种衰老相关的疾病已经成为常识，而伴侣动物可能比人类更早地感受到这些无形的污染物并表现出来。空气污染物会积累在它们的身体里，并造成神经、心脏等组织的损伤，二手烟的暴露下，它们也容易罹患淋巴瘤、肺癌等；
溴化阻燃剂 PBDE 和抗污剂PFAS是悄悄藏在地毯、家具等常见生活用品中的多种疾病诱导源，它们本身很难获得人类的关注，但是却能对猫猫产生不容忽视的影响：接触到大量PBDE的猫猫会无故消瘦，甚至产生心脏问题、高血压和肾脏损伤；常常接触PFAS的猫猫会无故发胖，还可能患上肝病、甲状腺功能亢进、呼吸道积液或肾病[4]；
国内伴侣犬的数量不断上升的同时，各个年龄段狗狗的肥胖率也在不断增长，和人类肥胖水平也同步提高，趋势保持一致[10]……
这样看来，自家毛孩子的一举一动可能都暗示着自己健康或衰老的线索：毛孩子找不到回家的路了，就要及时考虑给自己做认知干预；毛孩子生病了，要警惕环境污染物；毛孩子突然胖了或瘦了，可能家具有问题；毛孩子持续长胖，可能最近自己也会胖……
再加上猫猫狗狗本职工作陪伴带来的人类心理健康和更低的心血管疾病风险[10]，养宠物的好处简直不要太多！
早在2016年，衰老生物学大牛教授Matt Kaeberlein就开始将目光投向伴侣动物抗衰。他和他的同事相信，伴侣动物会成为联系实验动物和人类的纽带，会为未来的人类衰老研究做出不可估量的贡献。
为了对人类衰老更好的阐释和干预，也为了“新·家庭成员”的健康长寿，狗老化项目（www.dogagingproject.com）顺利上线[3]。
后来经过6年的发展，这个项目也得到了整个学界的认可。2022年，Kaeberlein教授带着他团队的狗老化项目登上了生物学顶刊《Nature》，并以数万只伴侣犬的开放数据正式规划了狗老化项目未来的研究方向[8]：
（1）建立一种衡量狗的正常衰老的方法，以便为狗的老年护理提供信息；
（2）了解狗的衰老遗传学以及基因与环境的相互作用；
（3）了解狗衰老的“组学”；
（4）老年犬雷帕霉素试验，及其他临床试验，包括癌症治疗测试等。
除了蓬勃发展的狗老化项目，抗衰老行业中也有不少开发伴侣动物抗衰干预的生物公司成立，如集资千万、对抗衰老行业有深刻想法的Loyal等，伴侣动物抗衰不仅是学术研究的机会，也是抗衰老行业的东风。
图注：Loyal公司创始人Celine Halioua
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随着物质文化生活的提升，在抗衰老爱好者中，派派看到过不少热衷于养宠物的，更有甚者，带着自家的毛孩子一起抗衰，给它们服用抗衰补剂的，用抗衰器械的大有人在。
图注：时光派会员家里，爱照红光抗衰的猫猫
作为人类生活的“映射”，毛孩子们的生活状况或者衰老情况一定程度上也映射了主人们的情况，预警了主人的风险，因此，给毛孩子抗衰，也是对自己健康和寿命的关注。
但是更重要的不是主人从宠物身上得到的好处，而是把一位带毛的家庭成员接回家时，主人和宠物之间互相传递的那份幸福和给予彼此的陪伴。就像狗狗老化计划的发起者说的那样，“或许最重要的一点是，人们爱它们”。
—— TIMEPIE ——
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