脑声常谈：深圳药物成瘾重点实验室朱英杰课题组揭示控制奖赏和厌恶行为的神经机制

经典的伏隔核（NAc）中棘神经元（MSNs）模型认为表达多巴胺受体1的神经元（D1R-MSN）和表达多巴胺受体2的神经元（D2R-MSN）所执行的功能相反：D1R-MSNs直接投射到VTA，并被认为控制奖赏行为，而D2R-MSNs通过腹侧苍白球（VP）将信号传递到VTA，并被认为有助于厌恶行为。然而，最近研究表明，D1-MSNs也参与厌恶行为；而D2R-MSNs的激活也可以驱动奖赏行为。然而，NAc调控对立行为背后的细胞和神经机制仍不清楚。

在此背景下，2022年10月21日，深圳药物成瘾重点实验室朱英杰课题组在 nature communications发文揭示了基底外侧杏仁核-伏隔核环路和丘脑室旁核-伏隔核环路分别控制奖赏和厌恶行为。

首先，课题组为了检测受BLA（基底外侧杏仁核）和PVT（丘脑室旁核）输入支配的NAc神经元之间的空间关系，将AAV1-Cre和AAV1- Flp注射到Cre/ Flp双报告小鼠的PVT和BLA中。免疫染色结果显示：NAc^BLA神经元分布在NAc亚区的核和壳区域，而NAc^PVT神经元主要分布在NAc的内侧壳。原位杂交结果显示：NAc^BLA和NAc^PVT神经元中，D1R或D2R的表达量没有差异，即BLA→NAc和PVT→NAc通路之间的功能差异与NAc^BLA和NAc^PVT神经元中多巴胺受体的表达类型无关。

随后，课题组研究了NAc^BLA和NAc^PVT神经元是否表现出功能差异。课题组使小鼠戳鼻子后分别不受到光刺激、光刺激NAc^BLA、光刺激NAc^PVT。行为学结果显示：光刺激NAc^BLA组小鼠戳鼻子次数显著增加；实时位置偏好（RTPP）测试结果表明：NAc^BLA表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更长，而NAc^PVT表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更短。小鼠寻求美食的测试结果显示：TeNT抑制NAc^BLA和NAc^PVT分别造成小鼠进食次数的减少和增加。此外，抑制NAc^PVT显著缓解了吗啡戒断引起的不良反应。这些结果表明BLA→NAc和PVT→NAc通路分别诱发奖赏和厌恶行为，并表明传入特异性NAc亚群在动机行为中发挥相反的作用。

进一步的免疫染色结果表明：与NAc^BLA神经元相比，NAc^PVT神经元到VTA脑区的投射显著减少。电生理结果显示：光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神经元后，NAc^PVT的IPSC振幅显著低于NAc^BLA。此外，光激活NAc^BLA→VTA 和NAc^PVT→VTA两条通路可引起与光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神经元相同的行为学效应。随后，课题组分别使用GAD2-Cre和DAT-Cre小鼠记录了VTA中GABA能神经元和多巴胺能神经元的钙活性，结果显示：光激活NAc^BLA→VTA通路分别降低和升高了GABA能神经元和多巴胺能神经元的活性，且NAc中多巴胺的释放随着刺激频率的增加而增加。此外，在系统注射D1R或D2R拮抗剂后，RTPP结果显示： D1R拮抗剂（SCH-23390）完全阻断了NAc^BLA→VTA的奖赏作用，而D2R拮抗剂（Raclopride）则没有作用。

最后，课题组光激活NAc^PVT→VP和NAc^PVT→LH环路后，发现只有NAc^PVT→LH环路的激活能诱发小鼠的厌恶反应，而光抑制此环路可缓解吗啡戒断后的不良反应；此外，光激活NAc^BLA→LH环路也能诱发小鼠的奖赏反应。电生理结果表明：NAc^PVT和NAc^BLA分别主要投射到GABA能和谷氨酸能神经元。由于投射到LH的NAc神经元被认为会抑制其下游靶点，课题组由此发现，光遗传抑制LH的GABA能神经元诱发厌恶行为，而抑制LH的谷氨酸能神经元促进奖赏行为。为了进一步检验NAc^PVT激活的厌恶效应是否与抑制LH的GABA能神经元有关，课题组由此刺激NAc^PVT神经元，同时激活LH的GABA能神经元，发现小鼠在RTPP试验未表现出厌恶反应，表明NAc^PVT神经元通过抑制LH的GABA能神经元来介导厌恶反应。

总的来说，本文使用最近开发的AAV1介导的小鼠顺行跨突触标记技术，发现接受基底外侧杏仁核输入的NAc神经元通过去抑制腹侧被盖区的多巴胺神经元来促进奖赏行为；相反，接受丘脑室旁核输入的NAc神经元支配外侧下丘脑的GABA能神经元并介导厌恶行为。抑制NAc^BLA神经元的突触输出会损害奖赏寻求行为，而抑制NAc^PVT或NAc^PVT→LH通路可以消除阿片类药物戒断的不良反应。

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