成功恢复猴子视力！小鼠年轻57%技术新突破，逆转衰老又进一步

4月23日，在2023届视觉和眼科研究协会（ARVO）会议上，大卫·辛克莱联合创始的抗衰生物技术公司Life Biosciences公布最新研究成果，其新型“逆转年龄时钟”的基因治疗候选药物，成功恢复非人灵长类动物因年龄相关疾病而丧失的视觉功能。

他们使用的这项表观遗传重编程技术，曾经使小鼠因衰老丧失的视力得到恢复，还成功使小鼠的表观遗传年龄年轻57%！如今证明这项技术在猴子等灵长动物身上同样能够逆转的衰老时钟，大卫·辛克莱自信地表示下一步就是人类了。

辛克莱教授曾在《Cell》上发文表示，衰老的关键在于表观遗传的改变，表观遗传信息的丢失导致衰老及相关疾病。[1]

DNA序列决定了生物体的遗传特征，而表观遗传则是通过对DNA和染色质的化学修饰和调控，来影响基因的表达和细胞的功能。

表观遗传重编程技术可以不改变DNA序列本身，仅通过调控基因的表达和细胞的表观遗传状态，来改变细胞的功能和特性。

就像是给一幅画重新上色，但这个过程并不会改变画布的基本结构，却可以通过调整色彩和细节来改变整幅画的外观和感觉。

2016年获得诺贝尔奖的表观遗传重编程技术，即通过诱导“山中因子”(OSKM)——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四种基因的统称，就能使细胞进行表观遗传重编程，变回原始的干细胞状态，又被称为诱导多能干细胞（iPSCs）。

图注：山中伸弥教授因发现“山中因子”的重编程功效而获得了诺贝尔奖

但山中因子有一个致命的风险——致癌，辛克莱团队通过分析过往的实验和反复试错发现，“山中因子”之所以会有这种问题，很可能在于其中的“c-Myc基因”。

于是辛克莱对山中因子进行了改良，抛弃c-Myc，独创一套OSK组合。OSK可以重新编程老年动物的表观基因组，使其类似于年轻动物的表观基因组。该方法也可以部分重新编程细胞：使其类似于更年轻的状态，同时保留其原始的细胞身份。

细胞实验显示，新组合OSK的能力完全不亚于传统“山中因子”，只需诱发OSK表达5天的时间，便可以让一个老年细胞的基因表达状态重返年轻，而且细胞的个体印记得到了完好的保留。

图注：OSK表达成功的引发了重编程，而且保留住了细胞的个体印记

2020年末，Nature封面刊登了辛克莱教授及其学生吕垣澄逆转小鼠年龄的实验，他们使用OSK组合对小鼠进行表观遗传重编程，逆转了小鼠视网膜细胞的衰老，恢复其视力。

他们应用AAV（腺相关病毒）体内递送系统，将OSK导入到活动物体内，在短短4周的时间内，中年小鼠视网膜中90%的衰老节细胞恢复到年轻水平，重新长出了新的轴突，并且恢复了原本的视力。[2]

图注：OSK治疗恢复了小鼠的视力

同时，接受了OSK治疗的小鼠，其甲基化生理年龄检测也显示，小鼠的生理年龄时钟在反向转动。

这是人类首次在活体动物中实现了表观遗传重编程，调转了生理年龄时钟的转动方向。

图注：OSK逆转了小鼠的甲基化生理年龄

2023年1月，辛克莱团队的运用该技术再次逆转小鼠年龄的文章，登上《Cell》顶刊。他们用同样的AAV方法递送了OSK三个山中因子，使小鼠的表观遗传年龄年轻了57%！[1]

图注：AAV-OSK体内重编程系统让小鼠的表观遗传年龄年轻了57%

之前的实验已经证明，OSK技术可以改善视力并延长小鼠的寿命，但是否在灵长类动物中起作用尚不清楚。

4月23日，辛克莱团队公布的数据再次点燃了希望之火，重编程技术在非人灵长类动物的临床数据显示，OSK显著恢复了由非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）导致的灵长类动物丧失的视觉功能。

NAION是50岁以上人群急性视神经病变的最常见原因，与年龄变化相关，但目前尚无有效的治疗方法。

图注：：初次诊断NAION的年龄占比[3]

会议公布的数据显示，实验人员用激光诱导非洲绿猴的眼睛视力损伤，损伤后一天在眼内注射AVV2诱导的OSK基因。

图注：非洲绿猴

与对照组相比，OSK治疗显着恢复了视网膜电图（PERG）反应，表明表观遗传重编程可以逆转猴子视网膜神经节细胞中的细胞衰老，从而恢复视觉功能。同时与对照组相比，OSK还显著增加了健康轴突束的数量。

Life Bio首席科学官莎伦·利普森博士补充说：“这些突破性的数据，进一步验证Life Bio的创新细胞再生方法。这种方法的影响远远超出了视觉领域，它能支持我们的技术持续发展，解决衰老疾病和恢复人类健康。”

辛克莱博士表示，成功恢复非人灵长类动物的视力是推进细胞年轻化的重要一步，同时在人类身上具有高度的转化作用。这些数据让我们向细胞年轻化技术治疗衰老相关疾病，迈出重要的一步。

辛克莱在推特中也表示，下一步：逆转人类衰老！

从小鼠到非人灵长类动物，恢复视力，调控表观遗传变化，一次又一次的实验都仿佛在宣示“时光可以倒流”，希望就在前方。

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参考文献

[1] Yang, J. H., Hayano, M., Griffin, P. T., Amorim, J. A., Bonkowski, M. S., Apostolides, J. K., Salfati, E. L., Blanchette, M., Munding, E. M., Bhakta, M., Chew, Y. C., Guo, W., Yang, X., Maybury-Lewis, S., Tian, X., Ross, J. M., Coppotelli, G., Meer, M. V., Rogers-Hammond, R., Vera, D. L., … Sinclair, D. A. (2023). Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, S0092-8674(22)01570-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

[2] Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4

[3] Dean M. Cestari, MD , Eric D. Gaier, MD, PhD et al.（2016）. Demographic, Systemic, and Ocular Factors Associated with Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Ophthalmology, 123（12）：2446-2455. doi:https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.08.017