【PDB-101】2022年12月 月度分子：点击化学【搬运·翻译】

——“模块化”的化学方法让合成以蛋白为靶标的复杂小分子更加简单

    研究蛋白质和核酸的结构可以带来的好处之一，就是让我们能够找到控制它们的法子——或是用抑制剂阻碍它们的功能，或是以并非天然存在的化学基团修饰它们。这就是“结构导向的药物研发”策略的基础，许多现在正在使用的重要疗法都是经它指引而发现的。然而，药物研发之路上从来不乏高难度挑战。比方说，生物大分子的构造无不复杂精巧，能跟它们结合的小分子往往也长得奇形怪状，不好对付。今年荣获诺贝尔化学奖的三位教授研究的是一种“模块化”的化学方法，这方法恰巧能帮研究者们合成出各式各样外形和性质满足实用需求的分子。

分子乐高

    在点击化学（click chemistry）的世界里，合成特定分子的方法是把一个个“模块”分子拼在一起。这个拼法的要义在于发现像这样的基团：它们在通常条件下没什么反应活性，但条件一合适就能一块儿“点击”，连在一起。Sharpless和Mendal的实验室各自独立发现，叠氮基可以在铜的催化下与炔基发生反应，产生一个非常有特点的五元环——三氮唑，进而将含有这两个基团的化合物连接起来。

让酶自己选

    Sharpless的实验室发现了另一个让人直呼鹅妹子嘤的事实，那就是有个酶能在没有铜的条件下催化与上段最后所述一模一样的反应。在这种情况下，两个反应物分子一起与蛋白质结合，让叠氮基和炔基靠近，从而促进反应发生。在他们堪称经典的实验中，他们向乙酰胆碱酯酶提供成对的前体分子，组成这些“双人组”的成员千奇百怪，唯一的共同点是一个含叠氮基、一个含炔基。最后他们发现，乙酰胆碱酯酶只会把那对最“合适”的前体分子连在一起。就用这个方法，他们让酶自己造出了一个抑制剂，它与酶结合的强度胜过其他所有非共价结合的抑制剂（也就是上图中的分子，来自PDB ID 1q83）。像这样的反应当然也能在活细胞内进行，用来把探针、感受器之类的东西连接在某个蛋白质上。Bertozzi的实验室发现了一系列对活细胞比较友好的点击反应，比方说去掉前述反应中有毒的铜催化剂，代以将炔基埋在一个紧绷的环结构之中。

奇形怪状

    点击化学已经成为了在合成化学工具箱里占据核心地位的利器。它经常被用在组合化学——把各种各样的模块拼成各种各样的构型，而后快速检测所有产物以确定谁最好用——当中，也可以成为某种靶向策略的一部分，把研究者们梦想中的分子变成现实。这边展示的分子（PDB ID 3cyu）是个被专门设计出来的“生物感受器”（biosensor）。位处图片上部的球形穴番（cryptophane）一方面带有点击反应所需的炔基，另一方面能够捕获氙原子，可以作为MRI的造影剂。下面含有叠氮基的分子负责特异结合，它的目标是碳酸酐酶II。

探索结构：点击化学与酶抑制剂

    叠氮基和炔基之间发生的点击化学反应可能产生两种造型略微不同的三氮唑，分别叫做反式（anti）和顺式（syn），至于产生的是哪个主要取决于两个反应物发生反应时的“姿态”。铜作催化剂时，产生的大多数三氮唑都是反式的，就是说两个前体分子的其余部分从五元环上伸向相反的方向（PDB ID 1q84）。然而在上述的乙酰胆碱酯酶催化的情况下，大多数前体都肩靠肩地形成顺式的三氮唑（PDB ID 1q83）。不出意料，生化检验显示，顺式产物对酶的亲和力比反式产物要强。要想探索这两个结构的更多细节，请前往原网页以查看可互动的JSmol文件。

更多话题

1.PDB收录有许多点击反应造就的抑制剂的结构。你可以使用PDB高级搜索选项中的“化学物质草图工具”（Chemical Sketch Tool）查找它们。举个例子的话，试着用上述工具搜索如下的SMILES码：CN1C=C(C)N=N1。

2.你可以在PDB ID 5eih看到炔基/叠氮基前体物与乙酰胆碱酯酶结合的结构。

    今天的计划本来是剪接体，没想到这个月的月度分子出得很快（以前基本都是2号才出），恰巧又是我觉得很有趣的题材，于是就对不起剪接体啦（误）！话说回来，今年似乎恢复了12月必诺奖的习惯，看来去年的例外真得怪TRPV1了=w=（详见这篇的最后）我本人其实对合成化学的具体内容没太多兴趣，但结构导向的药物研发很对我胃口，再说了点击化学真的很妙！让酶自己造抑制剂的想法可以说让我眼前一亮（尽管对酶酶来说可能是眼前一黑），借助点击化学方法造出的千奇百怪的东西（比如本文里那个神奇的感受器）更是让我直观地感受到这种“分子乐高”的威力（顺带说一句，这个比喻也妙极了）。顺带说一句，今年化学诺奖得主之一Sharpless教授在2001年就已经得过一次诺贝尔化学奖了，当时让他得奖的是有关于手性催化的研究。

    点击化学名字里的这个“click”给我的直观印象总是近似于“豁然开朗”、“一见如故”、“受欢迎”以及“配合默契”之类的意思（这些是我从牛津词典上抄的hhhh），仿佛就是两个平常爱答不理的分子在条件正好的时候突然间达成了共识成了好朋友~不知道为什么，好像还挺可爱的？(｀・ω・´) 

    因技术与能力限制，请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。

    强烈推荐去PDB-101官网查看原文，顺便探索一下这个干货满满的科普平台。

作者：David S. Goodsell

原文网址：https://pdb101.rcsb.org/motm/276

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封面来源：https://www.cnet.com/google-amp/news/click-chemistry-nets-nobel-prize-for-simplifying-science/