自然子刊丨晚期肝细胞癌的治疗前景

——Nat Rev Gastroenterol Hepatol期刊——

2021年统计，Springer Nature集团旗下共161本期刊，包括Nature和其子刊共62本。其中Nature Reviews系列就有22本，6本跻身IF排行榜前十名，9本甚至比Nature影响因子还要高！Nature Reviews系列主要刊发临床医学、生命科学、自然科学三大科学的综述（review）和评述（commentary）类型文章。本次带来的是nature reviews gastroenterology & hepatology （IF：73.08）上会刚刚刊登的晚期HCC治疗的综述文章。

——前 言——

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的实体恶性肿瘤之一。大部分HCC患者被诊断为晚期，只能接受全身系统治疗。我们见证了系统治疗从单药靶向治疗（索拉非尼和仑伐替尼）到免疫检查点抑制剂+靶向治疗的组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗）的演变。尽管取得了显著进展，但只有一小部分患者能够获得持久的临床益处，因此仍存在巨大的治疗挑战。在过去的几年中，新兴的系统疗法，包括新的分子靶向药物（例如多那非尼）、新的免疫单抗（如度伐利尤单抗）和新的联合疗法（例如度伐利尤单抗加tremelimumab），在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。此外，还提出并开发了许多新的治疗方法，如序贯联合靶向治疗和下一代过继细胞治疗，这些方法有可能改善晚期肝癌患者的治疗效果。在这篇综述中，研究者总结了晚期HCC治疗的最新临床进展，并对开发更有效的晚期HCC疗法进行展望。

图1. 晚期肝癌的系统治疗方法

图1显示了晚期HCC领域，FDA批准以及III期试验中的新兴疗法的演变过程。阴性结果的治疗方案不包括在内。

表1. III期临床试验阳性结果的晚期肝癌治疗方案总结

除非另有说明，否则，都是根据RECIST 1.1版报告的客观有效率（ORR）、进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）。本表中的数据是截至2022年8月的最新数据。

——HCC病因与治疗结果的关系——

HCC的致病因素，如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被广泛证实。然而，它们对HCC患者治疗结果的影响仍不清楚。

在病因中，HBV和HCV感染是主要原因，与超过一半的HCC病例相关。HBV和HCV感染通过不同途径促进肝癌的发生，其分子背景不同于由其他病因引起的肿瘤。

许多研究发现，HCV相关HCC患者可能对索拉非尼治疗受益更多。相比之下，在接受索拉非尼治疗的HCC患者中，HBV阳性与不良预后相关。低HBV载量（DNA）患者≤104拷贝/ml）的患者的预后明显优于HBV高载量患者（DNA>104拷贝/ml；总生存期中位数10.4 vs 6.6个月，P=0.002）。

REFLECT试验显示仑伐替尼的趋势相反，HBV相关HCC与HCV相关HCC的总生存期延长2个月，无进展生存期（PFS）延长1.6个月。

此外，在一项包括67名接受仑伐替尼治疗的HCC患者的回顾性研究中，病毒感染（HBV或HCV）是生存的不利因素，没有病毒感染的患者预后更好（未达到中位总生存期与15.9个月相比，P<0.01）。

值得注意的是，最新的一线疗法阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效也因不同病因导致的HCC患者而效果有差异。IMbraver150试验的亚组分析表明，尽管联合方案显著改善了病毒性肝炎相关HCC患者的预后，但它未能给非病毒性HCC患者带来生存优势。然而，在非病毒亚组中，联合治疗组的客观反应率和PFS的均得以维持，将病因不同导致的治疗差异的断定，更加复杂，难以解释。

一些二线肝癌治疗的效果也受到潜在病毒病因学的影响。一项荟萃分析表明，瑞戈非尼对HBV相关HCC患者有更有利的疗效（HR 0.58，95%CI 0.41–0.82），但对HCV相关HCC患者无生存益处（HR 0.80，95%CI 0.50–1.27）。

由于肥胖和糖尿病的流行，NAFLD已成为世界范围内最常见的肝病之一，目前是许多国家HCC发病率增长最快的原因。NAFLD相关HCC的肿瘤微环境具有免疫抑制作用，其特征是抗肿瘤免疫应答效果受损。临床前模型显示，免疫检查点抑制剂在NAFLD相关性HCC中的有效性低于病毒性肝炎相关HCC，这可能是由于异常T细胞激活导致的免疫监视受损。基于临床数据的进一步分析证实了这一发现，这表明NAFLD相关的HCC与与其他病因的HCC相比，预后（中位总生存期5.4个月与11.0个月，P=0.023）。

索拉非尼在NAFLD相关性HCC患者和非NAFLD相关HCC患者中的疗效（HR 0.99，95%CI 0.85–1.16，P=0.92）。然而，初步数据显示，仑伐替尼在NAFLD相关HCC患者中的疗效有高于病毒性或酒精相关HCC的趋势，尽管没有达到显著性（中位总生存期20.5个月与16.9个月，P=0.057）。

——肝癌联合治疗的安全性问题——

采用联合治疗时，毒性增强是一个主要挑战。通常，与单独使用任一种药物相比，联合使用药物往往会导致更高的不良事件发生率和更广泛的不良事件谱。

例如，荟萃分析表明，PD1/PDL1抑制剂和CTLA4抑制剂的双免组合方案与抗PD1或抗PD-L1单药治疗相比，不良事件的发生率更高。值得注意的是，除了每种药物引起的预期重叠毒性外，联合疗法还可能导致任何一种药物都不常见的附加或特定毒性。

目前，有三种主要的组合方法，包括免疫检查点阻断（ICB）疗法的组合、ICB联合抗血管内皮生长因子（VEGF）–VEGF受体（VEGFR）抗体的组合，以及ICB联合多激酶抑制剂的组合，这些方法被用作晚期肝细胞癌（HCC）的治疗。

通过不良反应荟萃分析。研究发现，与ICBs加靶向药物（包括选择性VEGF–VEGFR和多激酶抑制剂）的组合相比，ICBs组合导致的3级或4级治疗相关不良反应（TRAEs）更少（分别为35.9%和47.3%）。

此外，结果还显示，接受ICB+多激酶抑制剂治疗的患者比接受ICB加抗VEGF–VEGFR治疗的患者发生3级或4级TRAE的几率更高（58.8%对51.8%）。

与这些观察一致，接受度伐利尤单抗-曲美木单抗（ICBs组合）、阿替利珠单抗-贝伐珠单抗和信迪利单抗-IBI305（ICB+抗VEGF–VEGFR抗体组合）、阿替利珠单抗-卡博替尼和帕博利珠单抗-仑伐替尼（ICBs+多激酶抑制剂组合）治疗的HCC患者的3级或4级TRAE发生率分别为25.8%、43.5%、33%、53.9%和64.0%。

总体而言，在HCC中，双免疫检查点抑制剂的组合方案似乎具有最佳的安全特性，随后是ICB加抗VEGF–VEGFR抗体的组合以及ICB加多激酶抑制剂的组合。

图2. HCC中组合方法的分类

晚期肝细胞癌（HCC）的潜在联合疗法可分为五大类：

• 分子靶向药物的组合

• 免疫肿瘤学药物组合

• ICB+VEGF/VEGFR抗体

• ICB+多激酶抑制剂

• ICB+加其他疗法。

饼图（中间）显示了调查不同组合类的研究总数的比例。数据来自临床试验。通过对gov和PubMed于2022年3月发表的文章，以关键术语 ‘advanced hepatocellular carcinoma’, ‘advanced liver cancer’, ‘combination’ and ‘combined’ 用于数据检索。已批准或试验失败的药物不包括在内。

图3. 分子靶向药物的免疫调节作用

靶向药物可以与免疫检查点抑制剂联合使用，通过克服抑制性微环境和增强抗肿瘤免疫反应来发挥协同治疗效果。图3中，不同种类药剂的效果用不同颜色的线条表示。

图4. 新兴的靶向治疗策略在HCC中具有治疗潜力

近年来，随着药物不断获批。肝癌的系统治疗，也迎来了序贯疗法。

• 序贯联合治疗（a部分）是指按序贯顺序给药；第一剂用于赋予癌细胞脆弱性（例如衰老），而第二试剂用于选择性地消除处于脆弱状态的细胞。

• 由于旁路通路中的反馈激活，通常会出现治疗阻力。因此，基于旁路通路（或替代通路）抑制的治疗（第b部分）或基于最大通路抑制的治疗方法（第c部分）也有研究在探索，靶向相应的旁路通路或靶向同一通路中的多个节点可导致更长的持续反应。

• 基于合成致死理论的治疗（第d部分），利用了两个合成致命基因（G）同时丢失导致细胞死亡的概念。具有某些基因组改变（如TP53突变）的患者可以使用靶向其合成致死伴侣的药物进行选择性治疗。

• 交替联合治疗（第e部分）基于这样一个概念：即对第一种药物产生耐药性的癌细胞可能因此对第二种药物更敏感。因此，交替使用两种药物可以持久地控制肿瘤进展。

图5. HCC中具有治疗潜力的免疫新型方法

过继细胞治疗（部分a）、治疗性疫苗（部分b）、双特异性抗体（部分c）和肠道微生物群的操纵（部分d），是潜在的治疗方法。它们通过不同于检查点抑制的机制发挥免疫介导的肿瘤杀伤作用。因此，这些策略中的一些可以与免疫检查点阻断疗法协同作用，以诱导更强的抗肿瘤免疫。

参考文献

Yang C, Zhang H, Zhang L, Zhu AX, Bernards R, Qin W, Wang C. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 11. doi: 10.1038/s41575-022-00704-9. Epub ahead of print. PMID: 36369487.

引申阅读：如果这篇文章早点发布，我就不用之前一个一个研究趴下来汇总了。贴出来，也方便大家对应查缺。

1.Finn RS, et al. ASCO-GI 2021. Rapid Abstract Session 267.

2.Ghassan K Abou-Alfa，et al. ASCO GI 2022. Oral Abstract 379 .

3.Finn RS, Kudo M, Merle P, et al. Ann Oncol. 2022;33(suppl_7): S808-S869.

4.Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):995-1008. 

5. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. 

6.Shukui Qin, et al. 2022 ESMO LBA35.

7. Lancet Oncol. 2021; S1470-2045(21)00604-5.

8.ShukuiQin, et al. 2022 ESMO. LBA36.