细胞衰老能抗癌？BUCK研究院对话UCL，解读衰老与免疫。
编者按
免疫系统在衰老过程中扮演什么角色？了解免疫对制定有效的衰老干预措施又有何启示？
巴克衰老研究院的Gordon Lithgow教授就相关问题向英国伦敦大学免疫学家Arne Akbar教授进行了深度访谈。在访谈中，Arne Akbar强调了跨领域研究的必要性，并分享了他对抗衰老研究未来的乐观态度。
本文由「时光派研究院」编译完成，请随派派一起来看看吧~
原文链接：
https://www.buckinstitute.org/podcasts/immunity-and-beyond/
Q
Arne教授，在您投身免疫学研究事业伊始就一直对这个研究方向很感兴趣吗？
A
并非如此。我在英国南安普顿大学病理系攻读博士学位时，免疫学还不是一门学科，仅是病理学的一个分支。
图注：南安普顿大学校徽和校园
当时缺乏有利的科研工具，直至单克隆抗体问世，才得以对T细胞有更深入全面的了解——
T细胞亦有“长幼之分”，那些表现出衰老迹象的T细胞是曾为我们一次次冲锋陷阵的“病毒杀手”。这时，我才对T细胞和衰老产生了极其浓厚的兴趣。
图注：T细胞的分类
Q
原来是T细胞引领您步入了免疫学的大门。刚才您提到T细胞的衰老，您能尝试从免疫学这个新颖的视角带我们解读衰老吗？
A
“人固有一老”，要了解衰老和免疫学的关系，我需要简单介绍下两个基本的概念——先天免疫和适应性免疫（也称后天免疫）。
可以将免疫系统想象为一支军队。最早一批参战的细胞“卫士”阵亡后，会有更多受过精细化训练的细胞上阵支持。渐渐地，人体内就会组建出一支职责分明、坚不可摧的“免疫大军”。
更重要的是，每个细胞“兵营”是免疫大军不可分割的一部分，必须各队伍万众一心才能无往而不胜。如果免疫系统失调，所有的细胞卫士就会运转失良，甚至反向倒戈，危害健康。
从这个角度来看，我们需要尽早地对免疫系统施以保护。这不仅是为了保障先天免疫功能，也是为培育适应性免疫兵团提供时间和机会。
Q
随着年月增长，作为人体最大免疫器官的皮肤会逐渐衰老。您对皮肤的研究也很多，可以谈谈您的研究发现吗？
A
皮肤是免疫系统的重要组成部分，研究皮肤让我着迷。最容易患上皮肤癌或皮肤感染类疾病的是老年人群体，究其原因，是年纪增长后皮肤屏障功能下降。
同样受到一点点皮肤刺激时，相比于年轻人，老年人更容易引发炎症。因此，我们有个假设，如果可以抵御老年人的炎症，就可以重建免疫保护机制。
在一项试验中，我们将消炎药分发给每个受试者，每天两片，连续四天，以观察他们的皮肤反应。
结果我们发现，当改善了皮肤的炎症后，身体其他所有位置的炎症也都消失了——换言之，我们激发了受试者皮肤的免疫反应。
Q
所以，抑制皮肤炎症可以激活免疫系统？您曾告诉我，炎症病发不一定都是感染所致，还存在其他的炎症“导火索”吗？
A
是的，还存在着其他炎症导火索。随着年龄的增长，血液中会漂浮着许多的炎症介质，这些介质来源是多方面的。
一种是身体内部屏障的功能缺陷，另一种是外部皮肤。当人变老时，这些屏障会变得脆弱，乃至崩溃发炎。
另外，年纪愈长，衰老细胞也会日积月累地分泌大量炎症介质，即衰老相关分泌表型（SASP）。
又或者，体内的清除系统无法清理掉错误折叠的蛋白质等，身体随时随地可能变成一个“垃圾堆”。
Q
既然衰老和免疫系统间关联甚密，能不能结合您对T细胞的了解更微观地阐释下细胞衰老呢？
A
当T细胞衰老时，会打开细胞中名为Sestrins的“开关”，它通过调节新型蛋白质复合物，抑制T细胞功能。Sestrins敲除小鼠模型就建立在相同的机制上。
有些Sestrins敲除小鼠能活20个月之久，与野生小鼠相比，它们看上去完全健康。虽然听上去有些天方夜谈，但至少这种基因敲除小鼠没有“英年早逝”。
Q
我知道，细胞衰老在我们生命的不同阶段呈现两面性。刚刚我们谈过衰老会诱发炎症这一弊端，细胞衰老的有利方面又指什么呢？
A
细胞衰老可视为一种抗癌机制。试想下，如果一个细胞分裂太多，DNA可能发生突变，最终野蛮生长成为肿瘤。衰老则可以阻止DNA受损细胞的分裂，从而被认为是一种抗癌机制。这是细胞衰老“有功”的一面。
通常来说，在每场“免疫保卫战”结束时，身体会选择性地剿灭大部分记忆细胞，只保留小部分细胞对感染的印记，以使下次病毒入侵时更快地识别和反应。这就是所谓的“免疫记忆”。
为防止癌变，衰老细胞能够避免过度分裂。但从免疫学角度看，如果细胞无法大量繁殖，免疫力又容易走下坡路。如何能达到一种平衡？这是我们面临的挑战之一。
Q
从细胞生物学层面看，你们也研究过细胞内分子通路，这个通路是否涉及衰老过程？
A
我们对营养物质和衰老信号的传递通路很感兴趣，发现衰老本质上是因为DNA损伤。
端粒酶一定不陌生吧。如果一个细胞上调它的端粒酶水平，它的增殖能力也会相应加强。反之，缩短了端粒会停止增殖。
生长末期的T细胞会关闭生产端粒酶的能力。那端粒酶能否被再次打开？又或者被永久“关禁闭”了？
这就要回到刚刚提及的Sestrins。我们发现，如果阻断了Sestrins信号通路，可以让端粒酶“重获新生”。这意味着，至少在T细胞中，衰老过程是可逆的。
图注：端粒示意图
Q
有一种观点认为开启端粒酶不一定是好事，因为细胞过度增长会招致癌症……T细胞端粒酶的重启不会有此隐患吗？
A
我明白您的意思，关键是如何控制免疫细胞大量增殖后不再继续复制。
巧妙的是，免疫系统自身有一项抗衰机制——在“结束战斗”后，免疫系统可以识别体内的衰老细胞并清除他们。
而衰老细胞也有“逃跑机制”，比如增加抑制性受体的表达，阻止T细胞对自己的“围剿”。因吹斯汀，这也正是癌细胞的“惯用技俩”。
事实上，一种名叫Monalizumab的抗癌药能够不仅能阻碍癌细胞，还能阻碍衰老细胞对T细胞的抑制作用，进而激发免疫系统将祸源“斩草除根”。
Q
最后一个有趣的问题，如果明天给您1亿美元的研发资金，您会把资金集中投在哪里或组建什么样的团队？
A
我会邀请来自科学界各领域的专家，比如免疫学家、营养学家组成我的团队。
我希望能帮助老人们远离脆弱。免疫系统与这个目标息息相关，因为衰老T细胞会对许多组织产生负面影响。
同时，我还会把研究目标瞄准所有功能失调的共通点。也许掌控着细胞营养和衰老的Sestrins路径就是一个突破口！
时光派点评
虽然衰老细胞会诱发炎症、降低免疫功能，但也发挥着防止细胞增殖、抵抗癌症的效用。如果逆转T细胞衰老的技术能运用于更多免疫细胞，那一众为我们牺牲了青春年华的“免疫卫士”们定能再现昨日辉煌，筑起免疫系统的铁壁铜墙！
道路是曲折的，前路是光明的。愿Arne Akbar早日破解免疫军团的“用兵之法”为我们找寻到“抗癌和抗衰”的平衡支点！
—— TIMEPIE ——
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