经典的肺病毒——呼吸道合胞病毒(正肺病毒)
杜鹃：今天介绍的是最经典的肺病毒(Pneumovirus)——正肺病毒(Orthopneumovirus)家族的呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus/RSV)。
简介
呼吸道合胞病毒(RSV)，也称为人呼吸道合胞病毒(HRSV)和人正肺病毒(Human Orthopneumovirus)，是一种非常常见的传染性病毒，会引起呼吸道感染。它是一种反义单链RNA病毒，其名称源自受感染细胞融合在一起时形成的大合胞体。
尽管RSV是婴儿呼吸道住院的最常见原因，但再感染在整个生命中仍然很普遍，并且它是所有年龄段的重要病原体。 在寒冷的冬季，感染率通常较高，会导致婴儿毛细支气管炎，成人感冒以及更严重的呼吸系统疾病，例如老年人的肺炎和免疫功能低下。
RSV通过受污染的空气飞沫传播，并可能在社区和医院环境中引起暴发。 接种眼睛或鼻子后，病毒会感染上，下气道的上皮细胞，引起炎症，细胞损伤和气道阻塞。RSV的病毒检测和诊断有多种方法，包括抗原检测，分子检测和病毒培养。虽然主要的预防措施包括洗手和避免与感染者密切接触，但可以使用一种称为帕利珠单抗的预防性药物来预防高危婴儿的RSV感染。 尽管有许多正在开发中，但目前尚无针对RSV的疫苗。
治疗主要是支持性的，包括氧气治疗以及根据需要使用CPAP或鼻高流量氧气提供更高级的呼吸支持。 在严重的呼吸衰竭情况下，可能需要插管和机械通气。 利巴韦林是目前唯一被许可用于儿童RSV治疗的抗病毒药物，尽管其使用仍存在争议。
病毒特征
RSV是中等大小（150 nm）的包膜病毒。 虽然大多数颗粒是球形的，但也已鉴定出丝状颗粒。基因组位于螺旋核衣壳内，周围环绕着基质蛋白和包含病毒糖蛋白的包膜。有11种蛋白。
RSV具有反义单链RNA基因组，该基因组是线性的，长度约为15000个核苷酸。它有10个基因编码11种蛋白质。基因顺序为NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L，其中NS1和NS2基因为非结构启动子基因。
基于F和G表面蛋白与单克隆抗体的反应性，RSV分为两种抗原亚型A和B。亚型倾向于在局部流行病中同时传播，尽管亚型A倾向于更普遍。通常，人们认为RSV亚型A（RSVA）比RSV亚型B（RSVB）更具毒力，具有更高的病毒载量和更快的传播时间。迄今为止，已经确定了16个RSVA和22个RSVB进化枝（或毒株）。在RSVA中，GA1，GA2，GA5和GA7进化枝占优势。GA7仅在美国发现。在RSVB中，BA分支在世界范围内占主导地位。
G蛋白
表面蛋白G（糖蛋白）主要负责病毒与宿主细胞的附着。该蛋白在菌株之间变化很大。G蛋白以膜结合和分泌形式存在。膜结合形式通过与宿主细胞表面的糖胺聚糖（GAG）（例如硫酸乙酰肝素）结合而引起附着。分泌形式充当诱饵，与抗原呈递细胞相互作用以抑制抗体介导的中和。
G蛋白还包含一个CX3C fractalkine样基序，该基序与纤毛支气管宿主细胞表面的CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）结合。这种结合可能会改变细胞的趋化性，并减少免疫细胞向受感染个体肺部的迁移。G蛋白还通过抑制包括TLR4在内的几个Toll样受体的信号传导来改变宿主的免疫反应。
F蛋白
表面蛋白F（融合蛋白）负责病毒和宿主细胞膜的融合以及病毒颗粒之间的合胞体形成。其序列在菌株之间是高度保守的。有趣的是，尽管病毒附着似乎涉及F和G蛋白，但F融合独立于G发生。F蛋白以多种构象形式存在。在融合前状态（PreF），该蛋白质以三聚体形式存在，并包含主要抗原位点Ø。
Ø是体内中和抗体的主要靶点。在结合至其在宿主细胞表面的靶标（尚不清楚其确切配体）后，PreF发生构象变化，在此过程中Ø丢失。这种变化使蛋白质能够将自身插入宿主细胞膜，并导致病毒膜和宿主细胞膜融合。最终的构象变化导致蛋白质的形式更加稳定和延长（融合后，PostF）。与RSV G蛋白相反，RSV F蛋白还与Toll样受体4（TLR4）结合并激活，从而启动先天免疫应答和信号转导。
生活周期
病毒和宿主细胞膜融合后，病毒核衣壳（包含病毒基因组）和相关的病毒聚合酶被递送到宿主细胞的细胞质中。 转录和翻译均发生在细胞质内。RNA依赖的RNA聚合酶将基因组转录为信使RNA（mRNA）的10个片段，该片段通过宿主细胞机制翻译为结构蛋白。 在复制反义病毒基因组期间，RNA依赖的RNA聚合酶合成了一个正义RNA，称为反基因组。 该互补链用作构建基因组反义RNA的模板，该RNA被包装到核衣壳中并运输到细胞膜以进行组装和出芽。
传染
RSV具有高度传染性，并可能引起社区和医院传播的爆发。据估计，每个受RSV感染的人平均将感染5至25个未感染的人。当受感染的人咳嗽或打喷嚏时，RSV会传播，将受污染的飞沫释放到空气中。当这些飞沫接触（或接种）他人的眼睛，鼻子或嘴巴时，通常会发生传播。RSV还可在受污染的皮肤（例如，手）上长达25分钟，而在其他表面（如台面和门把手）上可存活数小时。它的潜伏期为2到8天。一旦被感染，人们通常会传染3至8天。 但是，在婴儿和免疫系统较弱的人中，该病毒可能会继续传播长达4周（即使它们不再表现出症状）。
致病机理
接种鼻子或眼睛后，RSV会感染上呼吸道和下呼吸道的纤毛柱状上皮细胞。RSV继续在这些支气管细胞中复制约8天。头几天过后，受RSV感染的细胞将变得更加圆润，并最终脱落到下呼吸道的细支气管中。这种脱落机制也被认为是病毒从上呼吸道到下呼吸道的传播原因。感染会导致肺部普遍发炎，包括炎性细胞（如单核细胞和T细胞）的迁移和浸润，上皮细胞壁坏死，水肿和粘液产生增加。炎症和细胞损伤往往是片状的而不是扩散的。脱落的上皮细胞，粘液栓塞和积累的免疫细胞共同导致下呼吸道阻塞。
引发的疾病
RSV感染可表现出各种症状和体征，从轻度的上呼吸道感染（URTI）到严重且可能威胁生命的下呼吸道感染（LRTI），需要住院和机械通气。尽管RSV可以在所有年龄段的人群中引起呼吸道感染，并且是儿童中最常见的感染之一，但其表现形式通常在年龄组和免疫状态之间有所不同。再感染是一生中很普遍的现象，但婴儿和老年人仍然是发生症状性感染的最高风险。
儿童
大多数儿童到2岁时都会经历至少一种RSV感染。大多数儿童RSV感染都是自我限制的，具有典型的上呼吸道体征和症状，例如鼻充血，流鼻涕，咳嗽和低烧。在检查中可以看到鼻粘膜发炎（鼻炎）和喉咙发炎（咽炎），以及眼睛发红（结膜感染）。大约15％至50％的儿童会继续发展为更严重的下呼吸道感染，例如细支气管炎，病毒性肺炎或臀部炎。婴儿患疾病进展的风险最高。
毛细支气管炎是常见的下呼吸道感染，其特征是发炎和肺小气道阻塞。虽然几种病毒可以引起毛细支气管炎，但约70％的病例是由RSV引起的。通常会出现2到4天的流鼻涕和充血，然后出现咳嗽加重，呼吸噪声，呼吸急促（快速呼吸）和喘息。随着婴儿努力地呼吸，他们还会表现出呼吸窘迫的迹象，例如肋下回缩（当腹部在肋骨下方拉动时）、肋间回缩（当肋骨之间的肌肉向内拉动时）和鼻翼张开。如果孩子不能充分喂养，也可能出现脱水的迹象。可能会发烧，但高烧并不常见。听诊时常会听到啪声和喘息声，血氧饱和度可能会降低。
在6周以下的非常小的婴儿中，尤其是在早产婴儿中，感染的迹象可能不太明确。 他们可能只有很少的呼吸系统感染。 相反，它们可能表现出活动减少，易怒，进食不良或呼吸困难。 这也可能伴有呼吸暂停咒语或短暂的呼吸暂停。
成人
RSV的再感染在整个生命中仍然很普遍。 成年后再感染通常仅产生与普通感冒或鼻窦感染无法区别的轻度至中度症状。感染也可能是无症状的。 如果出现症状，通常仅在上呼吸道出现症状：流鼻涕，喉咙痛，发烧和全身不适。 在大多数情况下，鼻充血先于咳嗽。与其他上呼吸道感染相反，RSV也更有可能在成人中引起新的发作性喘息。只有大约25％的受感染成年人会发展为严重的下呼吸道感染，例如支气管炎或气管支气管炎。
尽管RSV在健康成人中很少引起严重的疾病，但它可以在老年人以及具有潜在的免疫功能低下或心肺疾病的患者中引起明显的发病率和死亡率。 老年人的表现与年轻人相似，但症状严重程度较高，下呼吸道受累的风险增加。 特别是，老年人更容易出现肺炎，呼吸窘迫和死亡。
免疫功能低下
在成年人和儿童中，免疫力低下的人严重感染RSV的风险均增加。 该组中的感染者更容易从上呼吸道受累到下呼吸道受累，并且病毒脱落时间延长。症状严重程度似乎与免疫抑制程度密切相关。 那些经历过造血干细胞移植（HSCT），强化化疗和肺移植的人特别容易受到感染。骨髓移植患者似乎处于最高风险中，尤其是在骨髓植入之前。 在这一组中，RSV感染具有近80％的肺炎和死亡风险。
诊断
实验室诊断
各种实验室测试可用于诊断RSV感染。 尽管美国儿科学会（AAP）常规不建议使用实验室测试来诊断RSV毛细支气管炎（对此治疗主要是支持性的），如果属于高危组，则可能需要确诊RSV感染以指导临床决策。常见的鉴定技术包括抗原检测，分子检测和病毒培养。
医学影像学
RSV毛细支气管炎患儿的胸部X光检查通常是非特异性的，包括肝门周围标记，斑块状过度充气和肺不张。但是，美国儿科学会（AAP）不建议对假定为RSV细支气管炎的儿童进行常规影像检查，因为它不会改变临床结局，并且与增加抗生素使用有关。当细支气管炎的诊断不清楚或出现意料之外的恶化时，有时会考虑进行胸部X线检查。在患有RSV感染的成人中，胸片通常是正常的，或表现出与病毒性肺炎一致的非特异性变化，例如斑片状的双侧浸润。
鉴别
具有上呼吸道和下呼吸道感染的症状和体征的个体的鉴别诊断包括其他病毒感染（如鼻病毒，偏肺病毒和流感病毒）和原发性细菌性肺炎。 在儿童中，还应考虑吸入异物和先天性疾病，例如囊性纤维化或哮喘。
保护
一般预防措施
主要的预防措施是避免与感染者密切接触。 在社区和日托场所，仔细洗手可以帮助减少传播。 在医院环境中，严格遵守感染控制措施可以帮助防止RSV传播给高危人群。 建议使用酒精类消毒剂进行手部消毒。
免疫预防
尽管目前尚无针对RSV的疫苗，但被动免疫可用于预防高危婴儿的RSV感染和住院治疗。 历史上，RSV特异性静脉内免疫球蛋白（IVIG）用于提供被动免疫。 这涉及每月从疾病中恢复的人类供体施用RSV中和抗体（或免疫球蛋白）。 虽然这种抗体转移在为处于危险中的婴儿提供短期免疫方面是相当有效的，但它受到静脉内给药和费用的限制。
此后，RSV-IVIG已被可通过肌肉注射递送的单克隆抗体（MAb）取代。 尽管已经开发出几种预防RSV的单克隆抗体，但其中最成功的是Palivizumab（商标名称Synagis）。 帕利珠单抗是针对RSV病毒表面融合（F）蛋白的单克隆抗体。 它于1998年获得许可，可有效地针对RSV A和B进行临时预防。它是通过每月一次注射来进行的，每月注射从RSV季节开始之前进行，通常持续5个月。 已显示帕利珠单抗可降低某些高危儿童群体（例如患有慢性肺病，先天性心脏病和早产儿）的住院率和全因死亡率。但是，它的成本限制了它在世界许多地方的使用。 此后，已开发出该抗体的更强效衍生物（包括莫他珠单抗），但与相当多的不良事件有关。
美国小儿科学院（AAP 2014）建议在RSV季节中使用帕利珠单抗预防RSV：
1.胎龄≤28周，胎龄6天且在RSV季节开始时<12个月的婴儿
2.小于12个月的早产儿慢性肺病婴儿
3.≤12个月大的具有血液动力学显着性先天性心脏病的婴儿
4.小于24个月的患有早产儿慢性肺病的婴儿需要药物治疗
根据AAP指南，也可以考虑对患有以下情况的婴儿进行帕利珠单抗的预防：
1.先天性气道异常
2.神经肌肉疾病
3.囊性纤维化
4.严重的免疫抑制
5.最近或即将进行的心脏移植
疫苗
当前，没有获得许可的疫苗来预防RSV感染。 鉴于该病毒的重大疾病负担以及相对缺乏特定疾病的疗法，人们对RSV疫苗的发现已经产生了极大的兴趣和研究。 但是，疫苗开发面临重大障碍，阻碍了其进展。 其中有婴儿特异性因素，例如婴儿免疫系统不成熟和母体抗体的存在，这使得婴儿免疫变得困难。
RSV疫苗的开发尝试始于1960年代，当时福尔马林灭活的疫苗被开发用于婴儿和儿童。 尽管使用了类似的方法来创建安全有效的脊髓灰质炎病毒疫苗，但这种疫苗导致了一种危险现象，该现象被称为疫苗相关性增强呼吸道疾病（VAERD）。 在VAERD中，在随后的自然感染过程中，接种疫苗的婴儿比未接种疫苗的婴儿继续发展为严重的呼吸道疾病。 大约80％的此类儿童（相对于接触病毒的5％的儿童）住院，其中有2例导致死亡。 这场灾难导致人们极为谨慎，并在未来许多年里阻碍了疫苗的开发。
2019年的一篇论文声称，在过去的5-10年中，疫苗开发的研究取得了很大进展，在开发的某个阶段有30多个候选药物。同一项研究预测，疫苗将在10年内上市。 当前正在研究的疫苗类型可分为四大类：减毒活疫苗，蛋白质亚基，基于载体的疫苗和基于颗粒的疫苗。 每种药物针对不同的免疫反应，因此可能更适合于预防不同风险组的疾病。 减毒活疫苗已在未接种RSV的婴儿中显示出一定的成功。 其他候选疫苗希望针对整个生命周期中的弱势人群，包括孕妇和老年人。
治疗
支持性护理
RSV感染的治疗主要集中在支持治疗上。 这可能包括监视患者的呼吸或使用吸力清除上呼吸道的分泌物。 还可以通过鼻套管或面罩输送补充氧气，以改善气流。 在严重的呼吸衰竭情况下，可能需要插管和机械通气以支持呼吸。 如果出现脱水迹象，也可以口服或通过静脉注射输液。
已针对在RSV毛细支气管炎住院的婴儿中专门研究了其他支持治疗。 其中，雾化高渗盐水已被证明可以减少病毒性细支气管炎婴儿的住院时间并降低其临床严重程度。 人们认为这种治疗可能有助于减少气道水肿和粘液堵塞，以减少气道阻塞。
Heliox（氧气与氦气的混合物）可能会在开始治疗后的第一个小时内改善呼吸窘迫。 它通过降低呼吸道阻力并减少呼吸功来发挥作用。 但是，尚未显示出它会影响整体疾病结局。
尚未发现胸部物理疗法可减轻疾病的严重程度，因此不建议常规使用。
吸入重组人脱氧核糖核酸酶（rhDNase）是一种酶，该酶可消化导致粘液堵塞和气道阻塞的DNA，但尚未显示出改善该组临床疗效的方法。
抗病毒疗法
利巴韦林是目前唯一被许可用于治疗儿童RSV的抗病毒药物。 它是一种鸟苷类似物，通过抑制病毒RNA合成和加帽发挥作用。 它最初于1986年被批准用于治疗RSV感染。 然而，由于对功效的不清楚证据，对暴露于工作人员的毒性以及成本的担忧，利巴韦林的使用仍引起争议。因此，当前大多数指南并未就其在儿童中的使用提出具体建议。 在成年人中，利巴韦林是未经许可使用的，通常保留用于严重免疫功能低下的患者，例如进行造血干细胞移植的患者。
Presatovir是一种实验性抗病毒药物，已在临床试验中显示出令人鼓舞的结果，但尚未批准用于医学用途。 它通过抑制RSV F蛋白而充当融合抑制剂。
过去一直使用RSV特异性和非特异性的免疫球蛋白治疗与RSV相关的疾病。 但是，目前尚无足够的证据支持在患有RSV感染的儿童中使用免疫球蛋白。
抗炎药
尚未发现皮质类固醇（全身性或吸入性）可减少病毒性毛细支气管炎的住院时间或缩短疾病的严重程度。它们的使用也可能会延长病毒的释放，因此通常不建议使用。 但是，在患有RSV相关性肺部疾病加重的成年人中，口服皮质类固醇激素的使用仍然很普遍。
白三烯抑制剂，例如孟鲁司特（Montelukast）已经用于治疗患有毛细支气管炎的婴儿和儿童。 但是，支持其使用的证据仍然不一致，对其有效性没有明确的结论。
支气管扩张剂
支气管扩张剂，通常用于治疗哮喘的药物，有时被用于治疗与RSV感染相关的喘息。 这些药物（例如沙丁胺醇或沙丁胺醇）是β受体激动剂，可放松气道肌肉，从而改善气流。 但是，尚未发现支气管扩张剂能改善RSV感染者的临床感染严重程度或住院率。 鉴于它们的益处有限，以及不良事件，因此不建议常规将其用于RSV毛细支气管炎。
抗生素
抗生素治疗不适用于与RSV相关的细支气管炎或病毒性肺炎的治疗。抗生素的目标是细菌病原体，而不是病毒病原体，例如RSV。 但是，如果有明确证据表明继发细菌感染已发展，则可以考虑使用抗生素。 少数患有RSV毛细支气管炎的婴儿也可能发生耳部感染，在这种情况下，有时可以使用口服抗生素。
