Nir Barzilai：健康寿命延长2.6年，收益相当于全球GDP的30%
编者按
本文由时光派研究院编译自阿尔伯特·爱因斯坦医学院老化研究所所长Nir Barzilai博士在Biotech & Health Extension Group会议上的演讲及问答内容。
Barzilai博士是发现人类长寿基因的先驱，也是大名鼎鼎的TAME（二甲双胍靶向衰老，Targeting Aging with Metformin）项目的负责人。
千呼万唤始出来的TAME试验，是FDA批准的第一个抗衰临床研究，对整个抗衰圈都是一件盛事。然而，曾经万众瞩目的TAME，似乎随着时间的流逝逐渐销声匿迹。如今TAME试验进展到了哪一步？面临着哪些问题？它对抗衰研究来说又有什么意义？来看看Barzilai博士是怎么回答的吧。
我将通过几张PPT为大家介绍一下TAME。
我们在Cell 子刊上发表了一篇论文，描绘了二甲双胍如何靶向九大衰老标识。也许有人会问，这是不是代表二甲双胍至少有九种功能，与所有衰老标识一一对应？但事实上，当我们靶向其中一个衰老标识时，其他衰老标识自然而然就会受到影响。这是老年科学的底层逻辑，也是sirtuins和白藜芦醇似乎无所不能的原因。
如今，二甲双胍已经70多岁了。我们吃了这么多年的二甲双胍，对它的副作用早就了如指掌。毫不夸张地说，二甲双胍是有史以来最安全的药物之一。此外，它的价格也很“美丽”，在墨西哥只需要花40美元就能买到900片二甲双胍。（编者注：一片约合人民币2毛8。）
我们的TAME试验，研究的就是二甲双胍对抗衰老的效果。
这张幻灯片是想告诉大家，TAME其实就是对过去二甲双胍试验的大荟萃。
例如在糖尿病预防计划（DPP）中，健康受试者服用二甲双胍后，糖尿病发病率降低了30%。需要注意的是，发病率降低并不是因为二甲双胍能够改善血糖水平。停药后，没有了二甲双胍的改善功效，受试者依然没有表现出糖尿病症状，这说明二甲双胍可能是通过延缓衰老来预防糖尿病的。
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的结果显示，除了糖尿病，二甲双胍还能降低心血管疾病发病率，使全因死亡率减少36%。要注意，这里说的不是糖尿病或心血管疾病的死亡率，而是全因死亡率。
接下来是一些二甲双胍相关的研究，它们虽然不如干预研究那么可靠，但如果我们有200个关联研究，它们的结果都表明服用二甲双胍与患癌几率下降有关（唯一存在争议的是前列腺癌)，二甲双胍的效果也就不言而喻了。
除此之外，还有研究二甲双胍与轻度认知障碍关系的小型试验，发现服用二甲双胍可能会延缓认知衰退。也有研究显示，服用二甲双胍的糖尿病患者的死亡率，甚至比非糖尿病患者还低。
糖尿病、心血管疾病、老年痴呆、癌症，都是TAME想要解决的问题。历史研究已经得出了成果，我们现在要做的就是把它们放在一起再进行研究。
TAME是在FDA的条条框框之下诞生的，它不关心你得了哪种病，也不关心你以后会得什么病，因为TAME的干预对象是衰老。如果我们能做到这一点，衰老带来的疾病自然也不再是什么问题。
怎么设计这个试验是个大难题。试验终点是衰老，而衰老会导致许多疾病。我们想了解这些疾病与衰老的关系，却又不想看到二甲双胍对老年病表现出显著的疗效。
假如二甲双胍在试验中对心血管疾病疗效显著，在其他疾病上却表现一般，FDA很有可能会突然跳出来说：“好了，就到这里吧。我们已经知道二甲双胍能治疗这种病了，所以没必要再继续了。现在该做的，是对比二甲双胍和安慰剂的疗效差异。”
毫无疑问，TAME终将完成，但只有一个TAME远远不够。因此我们一直在研究还有哪些获得FDA批准的药物，能够直接用于抗衰临床研究。为此我们做了大量工作，上面这张图片就是我们的成果。
我们研究了所有获得FDA批准、包含至少一项寿命相关因素的试验，哪怕它的干预对象是原发免疫性血小板减少症（IP）。之后，我们根据药物在人体临床试验中表现出的延寿效果，给它们排了序。
出人意料的是，排在第一位的竟然不是二甲双胍，而是SGLT-2抑制剂。这是一种葡萄糖转运蛋白抑制剂，用于治疗糖尿病，大量研究表明它可以预防几乎所有老年病，在抗衰上的得分甚至比二甲双胍还要高。
二甲双胍屈居第二，是因为它在原发免疫性血小板减少症研究中没能发挥作用，以一分之差惜败。紧随其后的是雷帕霉素、阿卡波糖和血管紧张素转换酶抑制剂等药物。
其实，表格中出现的大部分药物，我们都没有足够的证据证明它们能够延缓衰老。但我们必须从老年科学的角度去看待它们，查阅现有的临床数据，思考哪些药物我们可以发挥“拿来主义”精神，直接用在抗衰研究上。
因此，我们需要更多像TAME一样的试验，来探究这些药物的抗衰效果。
Q&A
Q
二甲双胍的最佳使用剂量是多少？
A
TAME中使用的剂量是1500毫克。一些人认为我们的试验是靶向衰老的，所以需要加大剂量。但也有人反驳，试验对象都是老年人，剂量应该更温和一些。我们也不知道多少剂量才是最合适的，因此选择了大多数临床研究中使用的剂量，也就是1500毫克。
Q
如果TAME失败了，还有下一个备选药物吗？
A
我不认为TAME会失败，所以不知道该怎么回答你的问题。
我听过这么一个故事：两只青蛙掉进了一桶牛奶里，一只青蛙放弃了希望最后淹死了，另一只青蛙却不停乱蹦，横冲直撞。第二天早上，农夫来了，只看到一只疲惫的青蛙坐在一桶黄油上。现在，我就是那只坐在黄油上的青蛙。
Unity的Senolytics药物失败了，也不意味着靶向衰老细胞的方法是错误的，而是说我们需要找到更好的药物。只要有足够的资金支持，科学家就能在世界各地开展类似TAME的试验，验证其他药物的抗衰效果。
Q
那些只关心癌症或具体疾病的人，是否也在关注TAME？
A
当《华尔街日报》对TAME进行报道后，即使那时研究的招募已经结束了，我们依然在7天内收到了3000多个电话和邮件。他们关心的不是试验，而是二甲双胍这个处方药。甚至有人在邮件中说，如果能吃到二甲双胍就愿意参加试验。
我认为有必要和这些人保持距离，不是因为我不相信二甲双胍的效果，而是因为我想招募的受试者，是那些即使和我的看法有出入，却也依然相信这个试验是有意义的人。
Q
有没有肿瘤学家研究二甲双胍对癌症的影响？
A
的确有人在这么做。许多获得NIH拨款的二甲双胍试验，不仅研究了它能否预防癌症（事实上这很难做到），还研究了它能否治疗癌症。
一些癌症患者给我发邮件，说他们化疗前会吃二甲双胍，还会进行间歇性禁食等，目的是为了改善衰老，从而更好地对抗癌症。
但请注意，TAME试验中的二甲双胍，不是为了治疗糖尿病或癌症等具体疾病，而是为了靶向衰老，从而能够预防更多与衰老相关的疾病。
Q
FDA已经批准了TAME，一些拥有专利药物的大型制药公司，是否可以根据你们与FDA协商的临床终点来开展抗衰试验？
A
当我们把衰老当成试验的干预对象时，FDA却表示衰老不是一种疾病，不能这么说。我们问那该怎么称呼干预对象？FDA说就叫它老年病组合。我不在乎FDA怎么称呼它，他们想叫什么就叫什么吧，反正本质上试验还是在靶向衰老。
我们又给FDA看了试验设计，他们却说糖尿病不应该成为试验的终点之一，因为10年后约有40%的人会出现糖尿病症状，所以它不如心脏病、阿兹海默症、中风或癌症那么令人信服。这让我很震惊，因为我是个糖尿病专家。
TAME的任务之一，就是为抗衰研究提供一个模板，让大型制药公司知道靶向衰老的研究该怎么做。他们的研究也会推动我们对抗衰药物的筛选。当我们需要一些试验数据时，能够直接利用他们储存的实验样本，观察衰老标志物。
Q
TAME或二甲双胍对我们有什么影响？
A
我们把TAME的数据交给了Andrew J Scott教授。他曾做过一项研究，发现如果我们能把健康寿命延长2.6年，就会省下一大笔钱，相当于全球GDP的30%。并且我们多了2.6年的健康寿命后，可以去旅行，去消费，又能推动经济发展。
Scott教授表示，每多一个人服用1500毫克的二甲双胍，就能为政府节省8万美元的开支。这意味着只花费5000万美元的TAME，能为政府节约1.2亿美元。
Q
TAME的预算是多少? 为什么这项试验只局限于美国？如果与其他国家合作开展，成本不就能够降低了吗？
A
我们最初的预算是8千万美元，为期6年。与动辄10亿美元的新药试验相比，这个价格真的不算高。但我们现在已经不那么想了，把预算降到了5000万美元，希望能从某个基金会那里获得支持。
至于国际合作，其实有许多其他国家的组织想要参与TAME，但因为FDA的排外，最后TAME只能在美国开展。我们鼓励其他有兴趣进行类似试验的人行动起来，即使这些试验不会被纳入TAME，但它们可以成为平行试验。
Q
现在TAME面临的问题是什么，缺钱还是官方不批准？
A
首先，我们不需要FDA批准任何研究。当你咨询FDA时，会被告知你可以做你想做的任何研究，但最终的研究结果需要被FDA评估。
资金的确是一个大问题，但目前最主要的问题是疫情。现在就算我们有了钱，也无法确定什么时候能够开始试验，毕竟在新冠疫情期间进行TAME并不是一个明智的选择。
Q
我经常听运动爱好者说二甲双胍会影响运动的益处，或者影响肌肉的形成。这是真的吗？如果我早上运动，晚上时候服用二甲双胍可以吗？
A
我最近在Aging上发表的研究，指出服用二甲双胍的老年人，运动后的肌肉形成会受到影响。然而，虽然他们形成的肌肉少了，肌肉功能却没有显著差异，这意味着二甲双胍使肌肉质量提高了。
我有运动的习惯，同时我也在吃二甲双胍，因为对我来说重要的并不是长多少肌肉，而是延缓衰老。如果你希望通过运动获得肌肉，那最好就不要服用二甲双胍。至于运动和服药时间，可以视自己的情况而定，不会有太大影响。
Q
TAME中的受试者主要是65-80岁的老年人，这样能否探究二甲双胍对不同年龄段的影响？
A
这是个好问题。我们选择这个年龄段的主要原因，是因为老年科学的研究对象就是老年人，所以我们需要足够老却又能保证5-6年观测时间的研究对象。如果受试者是40-50岁的人，你可能需要等20年才能观测到一些我们需要的数据。
Q
你对未来的长寿领域有什么计划？
A
第一阶段：我们需要靶向衰老的临床试验，因为它们能帮助我们发现和检测更多抗衰药物。
第二阶段：把寿命上限延长35年，让大部分人都能活到115岁。许多百岁老人拥有长寿基因，所以他们的衰老速度比常人要慢，活得更久。我们计划根据1万多名百岁老人/超级百岁老人的基因组，研发抗衰药物。
第三阶段：通过延长健康寿命，打破年龄的障碍（不是打破年龄记录）。
—— TIMEPIE ——
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