陈列平最新综述丨肿瘤部位的适应性免疫耐受：机制与治疗机会
——适应性免疫耐受(AIR)——
人体的免疫系统能够识别、应答和清除肿瘤细胞。但在肿瘤的进展阶段，会衍生出非常多的细胞和分子机制，特别是在肿瘤发生部位，针对免疫微环境产生的适应性变化，最终导致可以应对免疫系统的攻击。这些机制，可以统称为“适应性免疫耐受(Adaptive Immune Resistance，AIR)”。AIR是肿瘤细胞经历长期适应并能够多样化应对的结果，导致不同甚至相同病理类型的人类肿瘤具有显著的异质性，为肿瘤的治疗带来极大的困难。
第一个被明确定义并经验证的AIR是PD-L1，即PD-1的同源配体。也是基于PD-1/PD-L1的免疫阻断假说，形成了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，并改写了肿瘤治疗的格局。平均而言，25%的实体瘤患者和40-60%的某些淋巴瘤患者对当前的抗PD治疗有反应。然而，客观应答率（ORR）在不同类型的癌症中差异很大。例如，在Merkel细胞癌和晚期黑色素瘤中，帕博利珠单抗的ORR分别为56%和45%，但在晚期NSCLC中约为20%，在胃食管交界癌中仅为16%。对黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和肺癌的长期生存研究表明，5年生存率与较好的ORR直接相关，因此，在进行治疗前准确识别患者是否能够从免疫治疗中获益是十分重要的。
但单独检测肿瘤细胞或肿瘤组织样本中免疫细胞上的PD-L1的表达，在既往的研究中表明，过高估计了能够从抗PD治疗中获益的患者数量。该检测方法已被FDA批准为抗PD治疗试验的进入标准，如使用抗PD-L1抗体SP142（VENTANA试验）或22C3（DAKO试验）的免疫组织化学试验。
基于AIR机制，理论上，抗PD治疗应该仅对TME中表达PD-L1且肿瘤被PD1+T细胞（尤其是CD8+T细胞）浸润的患者有效。这一基于机制的预测，尽管尚未广泛测试，但正在获得临床研究的支持。
抗PD治疗的耐药性取决于肿瘤免疫微环境的类型
根据PD-L1的表达和肿瘤活检样本中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在，已经确定了四种不同的肿瘤免疫微环境（TIME）类型，对潜在的适应性免疫抵抗（AIR）机制和免疫治疗具有潜在指导意义。四种类型分别为：PD-L1−/TIL−（I型）；PD-L1+/TIL+（II型）；PD-L1−/TIL+（III型）；PD-L1+/TIL−（IV型）。理论上，I型、III型和IV型可以通过不同的策略转化为II型肿瘤，与抗PD治疗形成协同抗肿瘤作用。
不同类型癌症中肿瘤免疫微环境类型概述
——抗PD联合治疗探索——
免疫联合方案，也是当前肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂研发的热点，即联合其他的治疗策略进行联合治疗探索肿瘤的治疗效果。但既往的一些临床联合研究探索，缺乏机制的研究，导致很多联合方案并没展现出较好的应用潜力，极大的浪费了医疗资源。因此，确定肿瘤部位的AIR机制，探寻合理的联合治疗方案，能够有效减少盲目的联合试验探索。
具有代表性的抗PD联合试验
联合CTLA-4
以免疫获益型的黑色素瘤为例，抗PD-1抗体（纳武利尤单抗）联合抗CTLA-4抗体(伊匹木单抗)在转移性黑色素瘤患者中的治疗效果，相较于单药治疗，明显提升。另外，对抗PD治疗有耐药性的患者，在换用抗CTLA-4治疗以后，仍然有相当一部分患者是有效果的。
联合化疗
免疫联合化疗也是目前临床常见的组合方案。有研究表明，某些化疗药物可以通过消除Treg细胞来促进T细胞免疫，以及增加肿瘤细胞死亡时抗原释放，从而有效刺激T细胞介导的免疫应答。效应T细胞可以分化为记忆细胞，这对长期免疫保护至关重要。目前，尚不清楚化疗是否会对长期记忆免疫细胞的产生产生不利影响，更好地了解化疗如何影响免疫系统对未来的临床试验至关重要
联合靶向治疗
靶向药物治疗也是临床上应用非常广发的抗肿瘤治疗手段，但由于复杂多样的其他补偿途径的存在，靶向药物的耐药率往往很高。而抗PD治疗可以产生长期效果，但往往需要数月的时间让免疫细胞在TME中繁殖和协调它们的功能。因此，靶向治疗既能抑制肿瘤生长，又不会对免疫系统造成不利影响，与抗PD治疗能够形成互补作用，在临床中应用的方案也很多。
——总 结——
除了上述提到的联合方案以外，还有很多联用方案在探索中。抗PD治疗表明，对于肿瘤诱导的AIR机制，选择性阻断的治疗方法对癌症患者是有效的。然而，对于人类TME的深入研究分析，我们知道除了PD途径，仍然有其它高度复杂和异质性的AIR机制存在，我们现在看到的可能只是冰山一角。因此，进一步确定TME中运行的几个主要的AIR机制，了解并针对这些新的机制，将有助于在不久的将来有效治疗更大比例的人类癌症患者。
参考文献
Nat Rev Drug Discov. 2022 Jul;21(7):529-540. doi: 10.1038/s41573-022-00493-5. Epub 2022 Jun 14.
