【普鲸甲基化小讲堂】第5讲 - 半甲基化的奥秘
在上一讲中，大家知道了在我们身体内每一个细胞的增殖过程中，随着DNA的每一次复制，DNMT1都会忠实地执行它的功能，把来自模板DNA的甲基化印记在新生成DNA链上原样复制一次，这就是。
这个过程主要发生在CpG二核苷酸位点，我们知道在哺乳动物中DNA甲基化的二核苷酸位点通常就是以这样一个对称的位置出现的，即一条链上的CpG发生了甲基化，那么另一条互补链上对应的位置也会是CpG，也会在胞嘧啶C上发生甲基化。
可是，并不总是如此。DNA复制过程中新生成的子DNA链有时并不会完全copy模板母链上的甲基化印记，最后形成了一条子母双链只有一条链存在甲基化的情况，这种就会被称之为半甲基化（hemimethylated）。
在以前，这种情况并未引起人们的重视，情况就像上一讲所说的那样，这种DNA在复制过程中会随着复制的不断进行和DNMT1的作用等最终要么是被“稀释”成去甲基化，要么经过DNMT1的作用变为全部甲基化。所以人们往往认为这个“半甲基化”状态只是一个暂时的过程，很快就会消失不见，或者即使被保留了下来，也是属于一种随机性的错误。
但有一个例外就是胚胎干细胞和滋养层干细胞，这种细胞中有约10%的CpG二核苷酸始终保持着这种半甲基化状态，但却没人知道具体是什么原因。
直到2018年，一篇发表在Science上的文章才为我们揭示了半甲基化的奥秘，发现基因组中总有一些CpG位点是“有意”地发生这种半甲基化修饰，而不是我们之前所猜想的随机过程。
这篇文章的第一作者是Chenhuan Xu，通讯作者是Victor Corces，他们在埃默里大学的实验室内开发了一种新的实验方法，这种方法可以对DNA甲基化的图谱进行更详细的绘制。用这种方法他们观察到了细胞的整个复制过程中DNA半甲基化的实时情形。
具体来说，半甲基化只会发生在一种叫做CTCF的蛋白与DNA结合的位点，CTCF蛋白是一种参与DNA成环的蛋白质，同时也是一种转录因子。它可以将DNA进行折叠以适应细胞核内有限的空间，并且这种折叠又不会影响基因的正常转录表达。在CTCF蛋白结合DNA的区域中也会有粘连蛋白的存在。
研究者推测在DNA中，远距离染色质间相互作用需要CTCF和粘连蛋白的存在才能进行，因此这一结合区域的DNA半甲基化很可能会调控基因的转录表达。随后的实验也进一步证实了这一想法，当DNA半甲基化状态失去后，DNA不再成环，染色质间相互作用也被破坏了。
“如果人为去掉半甲基化，CTCF就不再参与DNA成环。”Corces说。“半甲基化的作用似乎能让CTCF正常参与DNA成环。”
这一新发现为我们揭开了DNA半甲基化的面纱，相信随着研究的不断深入，我们对半甲基化的了解也将更加透彻。以往很多疾病的发生与CTCF结合DNA失调有关，现在知道了半甲基化的奥秘，我们可以进一步把目光聚焦到DNA上来，相信随着时间的发展，我们就能够治疗越来越多的疾病了。
参考文献
Xu C, Corces VG. Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1166-1170.
Héberlé É, Bardet AF. Sensitivity of transcription factors to DNA methylation. Essays Biochem. 2019 Dec 20;63(6):727-741.
