联合抗-PD‐1/CTLA‐4检查点阻断在胆道癌中的应用探索
——BTC研究现状——
吉西他滨联合顺铂（ABC-02研究）治疗晚期胆道肿瘤（BTC）的疗效有限，该联合治疗方案的患者6个月无进展生存率（PFS）为59%，中位总生存期（OS）为11.7个月。mFOLFIRINOX化疗方案的大型随机2期试验未能取代吉西他滨和顺铂成为标准疗法。nab-紫杉醇添加到吉西他宾和顺铂中，该试验已完成III期入组。无论结果如何，标准化疗仍有很大提升空间。在晚期BTC患者中，使用抗程序性死亡受体（PD-1）或配体（PD-L1）抗体的单剂免疫检查点阻断（ICB）在化疗进展后的获益有限，有效率为3%-11%。
虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。
BTC系统治疗时间轴
——BilT‐01 研究——
在全身化疗或CTLA-4抗体中加入PD-1/PD-L1抗体，在多种实体瘤领域获得一定疗效的提升。Sahai等人[1]最近报道了一项随机II期试验（BilT‐01）, 主要研究化学免疫疗法（包括抗PD‐1抗体，nivolumab）与联合抗-PD‐1/CTLA‐4检查点阻断（使用nivolumab和ipilimumab）在晚期胆道肿瘤的治疗效果。
BilT‐01患者分组
研究方法
在这项2期临床试验中，招募的患者来自6个医学中心，主要入选标准为：≥18岁的晚期BTC患者；既往未接受过系统抗肿瘤治疗；ECOG PS 0-1。分为两组，A组患者在第1天输注纳武利尤单抗（360mg），第1天和第8天输注吉西他滨和顺铂，Q3W，持续治疗6个月，随后采用纳武利尤单抗240mg Q2W 剂量进行继续治疗；B组患者治疗方案为：纳武利尤单抗 240mg Q2W，伊匹木单抗 1mg/kg Q6W。
研究结果
患者基线和治疗人群
75例随机分组患者中，68例接受了治疗（A组=35例，B组=33例）；女性占比51.5%，平均年龄为62.5岁；
在可评估人群中，6个月无进展生存率（PFS）是主要研究结果，A组为59.4%，B组为21.2%。在接受任何治疗的患者中，A组的中位PFS和总生存率分别为6.6和10.6个月，B组分别为3.9和8.2个月。
最常见的与治疗相关的3级及以上血液学不良事件是34.3%（A组）的中性粒细胞减少，非血液学不良反应是疲劳（8.6%A组）和转氨酶升高（9.1%B组）。
研究结论
在化疗或ipilimumab中加入nivolumab并不能改善6个月的PFS。尽管两组试验均未达到其主要终点，但化学免疫疗法组的24个月生存率优于单独接受化疗的历史对照组，且与近期3期TOPAZ‐1试验报告的数据相当。
——TOPAZ-1 研究——
TOPAZ-1研究OS数据更新 晚期BTC 度伐利尤单抗+化疗
背景
晚期BTC是一种罕见的异质性癌症，预后较差。在对TOPAZ-1（NCT03875235）进行预先计划的中期分析（数据截止日期为2021年8月11日）时，与PBO+GC相比，D+GC显著改善了BTC晚期患者的OS（风HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；
此次大会报告了TOPAZ-1更新的OS数据和安全性分析。
研究设计
结果
在数据截止日期（2022年2月25日），685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344）。随访中位时间为23.4个月（20.6-25.2）和 22.4个月（21.4-23.8）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有预先指定的亚组中都是更为获益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；复发，0.76 [0.49-1.20], 原发肿瘤位置（肝内胆管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外胆管癌， 0.61 [0.41-0.91]; 胆囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（肿瘤面积阳性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。
12个月、18个月和24个月时的OS率（D+GC vs PBO+GC）分别为54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。
3/4级治疗相关不良事件（D+GC vs PBO+GC）为：60.9% vs 63.5%；任何研究药物导致研究终止的TRAE为：8.9% vs 11.4%
结论
与PBO相比，D+GC继续显示出具有临床意义的获益，在亚组分析中也是如此，并且随着随访时间的延长，其安全性可管理，进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的新一线治疗标准。
两项试验（TOPAZ‐1和BilT‐01）均表明，约四分之一的顺铂/吉西他滨联合抗-PD‐1/PD‐L1抗体治疗的患者在2年时存活；这比单纯的化疗有了显著的改善。
——KEYNOTE 966 研究——
目前正在进行的一项3期试验（KEYNOTE 966）正在研究在化疗中加入抗-PD‐1抗体彭布鲁珠单抗，这可能会增加进一步的证据，支持这种治疗方式作为晚期胆道肿瘤患者治疗的新标准。
2023年1月25日，默沙东宣布帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期或不可切除胆道恶性肿瘤患者的III期KEYNOTE-966研究在最终分析中达到了显著改善患者总生存期（OS）的主要终点。KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入1069例患者，旨在评估K药联用吉西他滨和顺铂一线治疗晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的疗效和安全性。
试验组患者需接受K药（200mg，静脉注射，每3周1次，持续2年）+吉西他滨（每3周1次）+顺铂（每3周1次）；
对照组患者需接受安慰剂+吉西他滨+顺铂。
具体的数据还没有披露，等待进一步跟踪。
——CA209‐538 研究——
CA209-538 亚组分析结果：纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗胆管癌
研究方法
CA209-538研究是一项前瞻性多中心II期非随机临床研究（NCT02923934），纳入包括胆道癌在内的晚期罕见癌症患者，研究纳入3个队列（罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌肿瘤）。入组患者接受纳武利尤单抗（3mg/kg）+伊匹木单抗治疗（1mg/kg）（Q3W）4个周期，序贯纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）治疗直至疾病进展。主要终点为DCR。
研究结果
2017年12月至2019年12月期间，39例晚期BTC患者纳入CA209-538研究，大多数患者（n=33）在一个或多个治疗线后经历了疾病进展，并且肿瘤组织可用于生物标志物研究。
整个队列的ORR为23%（9/39），8例患者达到SD，DCR为44%。胆囊癌患者的ORR为31%(4/13)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(5/16)，10例肝外胆管癌患者未见任何反应。
33例经治患者的ORR为27%，中位PFS：2.9个月（95%CI，2.2-4.6个月），中位OS：5.4个月（95%CI，2.7-11.9个月）。两例持续缓解患者随后接受了残留灶的手术切除，且在最后随访中无复发。
49%的患者（n=19）报告了免疫相关毒性事件，其中15%（n=6）经历了3级或4级事件。
研究结论
本次CA209-538试验的亚组分析是首次评估O+Y联合免疫治疗晚期胆道癌患者的疗效；
该方案与胆囊癌和肝内胆管癌患者的临床结果显著改善相关，导致持久的反应；这与化疗获得的一般短暂反应形成对比。
——结 论——
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。此外，帕博利珠单抗联合化疗用于晚期BTC一线治疗的III期研究获得成功，帕博利珠单抗成为继度伐利尤单抗之后，第二款获得BTC适应症的免疫检查点抑制剂，期待详细数据的解读。而通过文献梳理，PD-1/CTLA-4双免疫组合方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），在后线BTC患者能够产生一定的获益，但真正的chemo-free还不能实现。期待在更加细分人群能够展示出双免组合的治疗优势。
