+IL-21 促进痘病毒的抗肿瘤作用的研究
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类能够特异性复制并引起癌细胞凋亡，同时保留正常组织不被破坏的病毒，溶瘤病毒疗法是一种前景广阔的癌症治疗方法。OV可以分为2个主要类别：天然病毒和转基因病毒。天然存在的OV包括呼肠孤病毒、新城疫病毒（NDV）、肠病毒和麻疹病毒（MV）等，而大多数 OV 都经过基因修饰，以增加病毒向肿瘤细胞的向性、提高病毒的选择性复制和裂解潜能，并增强宿主的抗肿瘤免疫。
溶瘤病毒(Oncolytic viruses，OVs)优化的主要策略是将免疫调节性基因、趋化因子基因、肿瘤特异性抗体基因、凋亡诱导基因和血管生成抑制剂基因等外源基因导入OVs，增强病毒的溶瘤效果。
来自复旦大学生物医学研究院、上海市公共卫生临床中心的研究人员以痘病毒天坛株(Tiantan vaccinia virus strain，TTV)752-1作为溶瘤病毒候选采用多种皮下肿瘤模型，探索了免疫调节分子升溶瘤效果的策略。
研究发现，在小鼠黑色素瘤B16 荷瘤模型，单独瘤内注射TTV752-1 (1X10”PFU)，小鼠肿瘤生长速度被明显抑制，生存时间显著延长，且抗病毒的预存免疫可以协同加强瘤内注射 OVs 的治疗效应。
随后，研究人员探索了免疫调节分子升溶瘤效果的策略：在TTV752-1基因组中插入免疫调节分以替换病毒的TK区，以期在提高病毒对肿瘤细胞趋向性的同时增强抗肿瘤免疫反应。
通过筛选IFN-V、GM-CSF 和L-21等6种免疫调节分子，我们发现在肿瘤病灶局部表达IL-21 可增强抑制肿瘤生长效果(抑制率为 80%)。肿瘤组织标本免疫学分析显示L-21可促进淋巴细胞浸润肿瘤微环境，逆转其抑制性特征。搭载L-21的TTV752-1(rTTV-L21)可使部分小鼠的皮下肿瘤完全消退，推测其机制可能与L-21 调节宿主免疫活化、增殖和记忆的有效平衡相关。
随后，我们在重症免疫缺陷 B-NSG小鼠的皮下荷瘤模型中探索了TTV-L21 联合CAR-T 治疗肿效果，发现与单药治疗组(肿瘤未发生CR)相比，联合治疗组小鼠肿瘤 CR 比例最高可达 40%，显示两者之间存在显著的协同作用。这一协同作用的优势同样在rTTV-L21和 NKT 联合治疗肿瘤效果中得到验证(联合治疗组CR 比例最高可达40%，对照组均未见CR)。
这项研究创新性研发的新型重组溶瘤病毒TTV-IL21在直接杀伤肿瘤之外，还兼具肿瘤微环境调节与免疫胞调节的双重增强机制，在与 CAR-T 或 NKT 联合应用时显示了良好协同效果。本研究结果为临床肿瘤免疫治疗供了一种有益的候选。
