烷基/醚类连接子PROTAC分子/烷基链类PROTAC 连接子

连接链长度对PROTAC分子降解效率的影响︰在 PROTAC分子连接靶蛋白和E3酶发挥作用时，两者间会产生基于蛋白的相互作用，这种相互作用会影响PROTAC分子本身的稳定性，还会影响PROTAC分子的降解效率。通过改变PROTAC的分子结构使蛋白的弱相互作用变强。通过改变PORTAC分子的连接链的长度和位置，来改变三元复合物的底物构象从而改变其相互作用强度。以dBET23(1)以及dBET6(2)这两种连接链结合位点不同的PROTAC为起始研究对象，分别改变了连接链的长度，将得到的PROTAC分子与蛋白结合后进行时间分辨荧光共振能量转移分析( time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer，TR-FRET)，观测蛋白间的相互作用受到的影响。

结果：连接链长度较短的 PROTAC分子dBET57(3）相较于dBET6(2)，通过改变蛋白接近时的构象，改变了CRBN 与BRD4相互作用的残基，削弱了两者的蛋白相互作用。在dBET23(1)的基础上改变了连接链的原子数，得到了对于一系列高度同源的BRD蛋白具有选择性的PROTAC小分子化合物ZXH-3-26 。具有较短连接链的PROTAC分子选择性高，其原因是连接链长度适当缩短后，具有较短连接链的ZXH-3-26(4)与蛋白结合时，产生了不同于该组设计的其他PROTAC分子的构象，限制了BRD与CRBN间产生稳定性相互作用的构象数目，从而具有选择性。

3-Maleimidopropionic acid、3-Mercaptopropionic acid NHS ester、4-(6-Methyl-1,2,4,5-tetrazin-3-yl)phenol、4-(N-Boc-amino)-1,6-heptanedioic acid、4-Boc-amino-2,2-dimethylbutyric acid、4-Bromobutylphosphonic acid、4-Maleimidobutyric acid、5-(Biotinamido)pentylamine、5-(Biotinamido)pentylazide

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瑞禧WFF.2022.7