从Paxlovid和先诺欣谈组合包装药品

前言

小分子抗病毒药物在抗新冠病毒的战役中大放光彩。其中，辉瑞的Paxlovid®（奈玛特韦片/利托那韦片）及先声的先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片）均为靶向3CL蛋白酶抑制剂，作为组合包装药品先后获批上市。经查询国家药品监督管理局已上市药品信息，不管是国产药品还是进口药品，已上市的组合包装药品寥寥无几，这与组合包装药品的特殊性及国家的政策导向性有关。此次两个组合包装药品的顺利获批，与疫情流行的特殊背景不无关系，今天我们就从Paxlovid和先诺欣谈谈组合包装药品的研发和注册。

一、Paxlovid和先诺欣的注册信息

1）Paxlovid和先诺欣的注册信息对比，见表1。

其中，奈玛特韦片及先诺特韦片分别为辉瑞及先声新研制药物，而利托那韦片为已上市药物，原适应症为“单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人”。在2019年6月13日国家药品监督管理局网站发布的第二十一批仿制药参比制剂目录中，利托那韦片（100mg）的参比制剂为AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG的产品，目前已作为进口药品在国内上市。奈玛特韦、利托那韦、先诺特韦结构式见图1、图2。

2）作用机制

奈玛特韦、先诺特韦通过抑制SARS-CoV-主要蛋白酶（Mpro）而起 作 用， 该 蛋 白 酶 也 称3C蛋 白 酶 （3CLPro）或nsp5蛋白酶，是病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，其失活可抑制病毒的复制。3CL蛋白酶高度保守（不容易发生突变），3CL蛋白酶抑制剂对所有新冠病毒变异株有效。且3CL蛋白酶活性中心的氨基酸与人类蛋白酶的同源性低，3CL蛋白酶抑制剂对人体没有细胞毒性和生殖毒性。

而利托那韦是1种已在临床使用的HIV-1蛋白酶抑制剂，其本身对于SARS-CoV-2 Mpro并没有活性，无抗新冠病毒作用，但利托那韦通过抑制CYP3A介导的奈玛特韦、先诺特韦代谢，从而增加其血浆浓度，延长其作用时间。

二、我国组合包装药品注册情况

1）我国组合包装药品注册要求

我国现行《药品注册管理办法》并未对组合包装药品进行特别规定。

但早在2004年3月24日，原国家食药监局发布过《关于加强药品组合包装管理的通知》（国食药监注[2004]81号），至今仍处于有效状态。其中，为规范组合包装药品的管理，对药品组合包装进行了明确定义，“药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药物制剂组成的包装”。同时要求，属于下列情形的不得申请药品组合包装：（一）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；（二）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；（三）给药途径不一致的药品；（四）其他不符合有关规定的。
另外，申请药品组合包装还应当符合以下要求：（一）申请药品组合包装的生产企业必须取得《药品生产质量管理规范》认证证书，组合包装的各制剂应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号。（二）药品组合包装中的说明书、包装标签应当根据临床前和临床试验结果制定，而不是各制剂说明书的简单叠加，并要符合药品说明书和包装标签管理有关规定。（三）药品组合包装的名称表述为“X/Y/Z组合包装”。其中XYZ分别代表各制剂的通用名称。（四）直接接触药品组合包装的包装材料必须适用于各制剂。（五）药品组合包装标注的有效期应为各制剂中最短的有效期。（六）药品组合包装的储存条件必须适用于各制剂。

2）我国组合包装药品上市品种情况

除Paxlovid和先诺欣以外，我国目前已批准上市的组合包装药品有氨酚伪麻美芬片Ⅱ/氨麻苯美片（白加黑）、米非司酮片/米索前列醇片组合包装、水合氯醛/糖浆组合包装、结核三联用药等，注册信息见表2。从调研信息来看，这些组合包装产品的所用制剂均为上市许可人自行生产，且大多为多个文号组合而成（除水合氯醛/糖浆组合包装外）。

3）讨论

因时间已经较遥远，2004年81号文的有些内容已经与现行法律、法规、规范性文件相左，比如“生产企业必须取得《药品生产质量管理规范》认证证书”，现在已明确不再进行GMP认证，相关要求不再适用。但是其他具有普适性的要求，还是需要在注册前进行充分的考量。

2004年81号文中要求“组合包装的各制剂应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号”。虽然早先批准的大多组合包装产品均符合该要求，但随着水合氯醛/糖浆组合包装、Paxlovid和先诺欣的上市，我们可以看到监管部门更多将关注点放在风险有效管理上，对该条要求进行了突破。

三、FDA对组合包装药品的监管要求

2015年12月23日，FDA在联邦公报发布针对固定搭配和组合包装药品要求的拟议规定。其中规定，组合包装药品需满足两个条件，一是每种活性成分必须对组合品的疗效做出贡献，增强一种活性成分的安全性或有效性，或减少一种活性成分的滥用可能性；二是每种活性成分的剂量（总量、用药频率和使用时间）必须使得组合品是安全有效的，并提供合理的同步治疗。

四、组合包装中的利托那韦是否需要进行仿制药一致性评价？

在分析组合包装药品的注册途径时，有个绕不开的问题，即作为非原研的药品利托那韦，是否需要进行额外的仿制药一致性评价呢？临床研究方面，新的组合包装产品作为发挥药效作用的整体，一般不需要对其中的已上市药品再进行额外的临床比对。但是，药学方面，一般要求组合包装产品中的已上市药品的质量不得低于其原研药品或参比制剂。

五、组合包装药品审评要点

组合包装药品审评中，除了关注其中每个制剂的药学质量，组合包装产品整体的安全性、有效性外，还需特别关注其药物相互作用、包装材料的适用性、储存条件的一致性、患者的用药依从性、获益与风险评估等。

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