中西方医学防治Hpv综合论述

【摘 要】 宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病年龄趋于年轻化，受到全世界的广泛关注。HPV 是一群微小、无包膜的双链 DNA 病毒，持续性高危型 HPV 感染是宫颈癌前病变和宫颈癌发生的必要条件。因此，如何有效防治宫颈 HPV 感染成为预防宫颈癌至关重要的一步。本文就目前临床防治 HPV 感染的中西医学方法进行综述分析，比较和探讨各种治疗方法的疗效和欠缺之处，了解 HPV 感染各种疗法的研究进展。但是，目前的研究还存在大数据循证医学证据匮乏等问题，仍然有待于进一步深入探讨。
【关键词】 宫颈癌; 人乳头瘤病毒; 宫颈上皮内瘤变; 中西医防治

【Key words】 Cervical carcinoma; Human papillomavirus( HPV) ; Cervical intraepithelial neoplasia; Pre-vention and treatment by traditional Chinese medicine and western medicine

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于“乳腺癌”，严重影响女性的身心健康。研究表明，宫颈癌在发展中国家和地区的发生率和死亡率均高于发达国家和地区。20 世纪 70 年代，ZurHausen 第一次提出人乳头瘤病毒( human pap-illomaviru，HPV) 可能与宫颈癌的发生有关。后续的大量研究发现，99%以上的宫颈癌患者存在生殖道 HPV 感染，高危型 HPV 持续感染是宫颈癌前病变及宫颈癌发病的必要条件。自此，宫颈癌成为唯一可以早发现、早预防、早治疗的恶性肿瘤。
90%以上的女性一生中都会感染 HPV，其中大部分 HPV 感染具有自限性，60%的感染者可以根据自身的免疫机制将其排出体内，但一般需要 6 ～ 24 个月，甚至更长的时间。如果宿主的自身免疫防御机制发生缺陷或者病毒发生基因突变，HPV-DNA 整合到宿主细胞的 DNA 上，使相应的基因调控失调，则会导致宫颈发生病变甚至癌变。持续性或反复性的 HPV 感染，尤其是高危型，大大增加了宫颈癌的发生机率。因此，如何防止 HPV 感染以及尽快地将已经感染的 HPV 清除出体外成为预防宫颈癌至关重要的一步。目前，临床上对于 HPV 感染的防治多种多样，现综述如下。
1 HPV 特点
HPV 是一群微小、无包膜的双链 DNA 病毒，目前发现的基因型别已经超过了200 种。根据其致瘤能力的高低，可以分为高危型( 14 种) 、潜在高危型和低危型 3 类。其中，经美国 FDA 确认为高危型的有 HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/ 59/66/68，低危型的有 HPV6/11/42/43/44。高危型 HPV 通过癌蛋白 E7 降解抑癌基因 pＲB 的产物，使细胞跨越细胞周期G1/S 检查点，进入增殖周期; 通过 E6 癌蛋白降解抑癌基因 p53 产物，抑制细胞凋亡，导致细胞异常生长; E6 癌蛋白还可以激活人端粒酶催化亚单位 hTEＲT，致使细胞永生化，导致宫颈癌的发生。
2 HPV 感染的预防
预防性 HPV 疫苗的研制成功使“宫颈癌”长期的“二级预防”转变成了“一级预防”。目前被 FDA 批准上市的预防性疫苗包括 Cervarix( 针对 HPV16/18 的二价疫苗) 、Gardasil( 针对HPV6/11/16/18 的四价疫苗) 和 Gardasil 9( 针对 HPV6/11/16/
18/31/33/45/52/58 的九价疫苗) 。宋云焕等分析 2004 ～2011 年间 6 篇文献共25 007例预防性接种二价疫苗的女性，在随访 2 ～4. 5 年间，相关 HPV 的持续感染率、CIN I 级及 CIN II 级以上的发病率均明显低于安慰剂组，差异均有统计学意义，疫苗保护率为 89% ～ 96%。Gardasil 的一项临床试验纳入
12167 名女性，结果显示，Gardasil 对于 HPV16/18 亚型所致的CIN II/III、AIS、宫颈癌的有效率分别为 100% ( 95% CI: 95，100) 、97%( 95% CI:88，100) 及 100%( 95% CI:31，100) 。罗雯等分析 2005 ～2012 年间 8 篇文献共 39 688 例接种 Garda-sil 的受试者，其 HPV6/11/16/18 的血清抗体阳转率均高于安慰剂组，差异具有统计学意义。Gardasil 9 在 Gardasil 的基础上又增加了5 种高危 HPV 型别，理论上可以预防90%的由相关高危型 HPV 导致的宫颈癌。国外一项临床试验表明，接种 Gardasil 9 的女性体内 HPV6/11/16/18 的抗体滴度和接种 Gardasil 者并无大的差异，对于其他 5 种型别的 HPV 所致的宫颈及阴道等病变，Gardasil 9 的有效率为 96. 7% ( 95% CI: 80. 9，99. 8) 。此外，3 种疫苗的安全性均较高且对生育没有影响，具有广泛的应用前景。
预防性 HPV 疫苗已经获得批准在 100 多个国家应用于临床，但目前仍然存在很多争议性的问题。美国癌症学会最新指南指出，预防性 HPV 疫苗的最佳接种年龄为11 岁 ～12 岁，并强调在 13 周岁之前完成全部的疫苗接种才能获得最大的保护效力。美国国家癌症研究所( NCI) 的一项研究表明，预防性疫苗对于已经感染 HPV 的女性无治疗作用。因此，预防性HPV 疫苗对人群的限制较大。其次，疫苗的时限性也是一大问题。现有的试验表明，二价疫苗和四价疫苗抗体的维持时间大约是 10 年和 5 年，Naud等测定 437 名未感染过 HPV 的女性接种 Cervarix 后的血清中和抗体滴度，并运用相关模型推测接种 Cervarix 的女性体内 HPV16/18 的抗体滴度可以维持20 年左右。即使疫苗的有效时间可以达到 20 年，根据接种年龄推算，33 岁以后是否需要补种疫苗以及补种的次数和疗效等问题尚待进一步研究。此外，预防性疫苗只针对特定型别的 HPV，对于其他型别的 HPV 并无作用。而 HPV 不同型别的感染率在不同地区不同人群中的分布存在差异，国内一项 HPV 感染情况的荟萃分析表明，HPV58/33/52/31/45/59 等型别在不同省份的感染率有较大的差异，在今后的疫苗研发中是否应该对这些型别给予充分的重视。而对疫苗的认识不足及相关的普及不够，导致公众对于疫苗的接受程度以及男性的接种率较低等问题也需要一定的时间来解决。疫苗昂贵的价格更是其很难在临床上普遍应用的重要原因。
3 HPV 感染的治疗
3. 1 西医治疗
3. 1. 1 物理治疗 对于 HPV 感染合并慢性宫颈炎或 CIN I 级的患者，可以接受激光、冷冻、聚焦超声、光动力学等物理治疗。激光利用热效应汽化病变部位的组织，使原有的病变部位脱落，促进鳞状上皮再生加快从而达到治疗的目的。虎丽军等在利用激光治疗慢性宫颈炎和宫颈上皮内瘤变的过程中发现，激光对于 HPV 的清除也有良好的疗效。冷冻治疗通过低温使局部组织快速冻结，病变组织的细胞迅速变性坏死，病变组织脱落，创面新的组织生成得以修复。石莹等观察 1110 位接受冷冻治疗的女性发现，感染 1 种亚型 HPV 的转阴率为97. 1%，2 种亚型的转阴率为 85. 3%，3 种及以上亚型的转阴率为 52. 2%，总有效率达 96. 1%。聚焦超声通过高热效应、声化学效应和空化效应等对靶细胞产生一系列不可逆的损伤致其死亡完成治疗。任玉香等在一项 HPV 感染不同治疗方法的临床试验对比研究中发现，聚焦超声法治疗的患者 HPV 全部转阴率和部分转阴率为66. 7%和13. 3%，总有效率达80. 0%。光动力学疗法联合利用光敏剂，通过特定波长的光源照射病损部位，利用各种光动力学反应及氧分子的参与，在病变部位产生毒性氧破坏异常增生的细胞使其死亡从而提高 HPV 的转阴率。刘韵等发现，光化学疗法对持续性 HPV 感染的疗效较好，转阴率可达 84. 6%，效果优于激光治疗。近年来，还有学者发现臭氧对宫颈病变及 HPV 感染的治疗效果可观。
3. 1. 2 手术治疗 持续性高危型 HPV 感染对宫颈癌的发生并不是一蹴而就的，一般要经历从 HPV 持续感染到宫颈上皮内瘤变再到宫颈癌的一个过程。该过程的长短因人而异，可达 10 年甚至更久的时间。由于 20% 左右的 CIN II 可能会发展为原位癌，5%发展为浸润癌，因此，所有的 CIN II 级及以上的患者必须接受治疗。临床上对于宫颈上皮内瘤变的治疗有很多种，但最好的治疗方法是宫颈环形电切除术( loop electrosurgical proce-dure，LEEP) 。李凤霜等选取 206 例高危型 HPV 感染且组织学提示 CIN II 的患者，对其 LEEP 术后 3、6、12 和 24 个月进行随访，HＲ-HPV 的转阴率分别为 39. 3%、74. 8%、92. 7% 和96. 6%。经宫颈锥切确诊为 CIN III 且年龄较大无生育要求的女性也可以行全子宫切除术，但由于有学者指出全子宫切除术对于 CIN III 级的患者存在过度治疗之嫌且患者心理上很难接受，因此目前该疗法不作为首选，一般用于治疗长期或反复 CIN
III 级或镜下早期浸润癌。
3. 1. 3 药物治疗 目前，临床上最常使用的治疗 HPV 感染的药物就是人重组干扰素，药品形式包括凝胶、泡腾胶囊和栓剂等，均取得良好的疗效和广泛的临床应用。人重组干扰素是一种广谱抗病毒药物，一方面可以抑制异常细胞的增殖，另一方面可以提高机体的免疫力加强对异常细胞的清除作用。李健等对 234 例持续 HPV 感染的女性使用重组干扰素 α-2b 凝胶治疗( 月经干净后3 ～5d，每晚1g，隔日一次，共3 个月) ，治疗后 6 个月复查发现HPV16/18/31/33/45/52/58 的清除率分别为 50. 0%、62. 5%、58. 82%、61. 90%、100. 0%、57. 58% 和58. 82%。现在一般在物理治疗或手术治疗后也会联合药物治疗，疗效优于单纯物理治疗和手术治疗。李承碧等观察 240 例分别接受单纯激光治疗和接受激光及干扰素联合治疗的HPV 感染者发现，接受联合治疗患者的 HPV 转阴率在治疗后的 3、6 和 12 个月后( 33. 33%、58. 33% 和 89. 17%) 均高于接受单纯治疗者( 29. 17%、30. 00%和 40. 00%) ，差异具有统计学意义。王宏对比研究单纯冷冻治疗和冷冻联合干扰素治疗发现，物理治疗联合药物治疗的疗效远好于单纯物理治疗，HPV 治疗有效率高达94. 55%。
3. 1. 4 治疗性疫苗 由于预防性 HPV 疫苗对已经感染 HPV 的机体并没有治疗作用，治疗性 HPV 疫苗因此成为研究的热点。高危型 HPV 可以表达癌蛋白 E6 和 E7，这 2 种癌蛋白可以与机体内的抑癌基因 p53 和 Ｒb 结合，导致正常的细胞周期出现调节异常使细胞过度增殖从而发生癌变。治疗性疫苗的研制从 HPV 的致癌原理出发，以 E6 和 E7 为靶抗原，刺激细胞产生免疫反应，特异性识别并杀伤表达靶抗原 E6 和 E7 的细胞，阻止癌变的发生。目前研制的疫苗有蛋白疫苗、DNA 疫苗、细胞疫苗、肽类疫苗和载体疫苗等，在临床前研究均获得了令人鼓舞的实验结果。
虽然临床上对于 HPV 感染的西医治疗方法多样且目前的
研究表明治疗的效果较为良好，但由于 HPV 感染与宫颈癌的发生息息相关，导致许多感染 HPV 的女性产生恐慌心理，较大的心理压力促使其盲目就医，造成很多对宫颈的过度治疗。有学者认为，反复刺激宫颈也可能加大宫颈组织发生异常病变的可能性，而宫颈手术治疗对妊娠有一定的影响，因此对于未生育或仍有生育计划的女性来说类似于 LEEP 术的治疗并不合适。而治疗性 HPV 疫苗尚缺乏大量的临床试验，是否能够取得预期的治疗效果不得而知，对于存在免疫系统缺陷或功能不足的人群，治疗性 HPV 疫苗是否适用有待进一步研究，而疫苗的研究机制较为复杂，要想在临床上得到普遍的应用仍然有很长的一段路要走。
3. 2 中医治疗
中医学目前尚无病名与 HPV 感染一一对应，但根据部分患者会出现带下量多，色黄绿，或赤白相兼，质稠如脓，外阴瘙痒肿痛，舌红，苔黄等临床表现，可以将其归为“带下病”的范畴。带下病是妇科常见病、多发病，属于经、带、胎、产 4 大疾病之一，由《诸病源候论》中首次提出。“夫带下俱是湿证”，本病主要病机是湿邪流注下焦，损伤任带 2 脉以致任脉失约，带脉失固而发为带下。坤泰（暂用名）的主要成分是莪术油和冰片，两者均有消肿止痛之效，被广泛用于治疗湿热瘀滞所致的带下病。罗琳等将来自 6 家医院的 243 例高危型 HPV 感染的女性随机分为坤泰组( 月经干净后开始使用坤泰，每晚 2 个单位，连用16d) 和空白组，于用药 4 个月和 8 个月后复查，结果显示，坤泰组高危型 HPV 的总转阴率分别达到 69. 57% 和 82. 55%，高于空白组且差异有统计学意义。其中，HPV52/68 的转阴率为84. 85%和 91. 67%，远高于空白组，差异具有统计学意义; 而HPV16/18/31/33/53/58 的转阴率高于空白组，但差异无统计学意义，可能是由于样本量较少导致。徐如意等用鱼腥草( 宫颈表面上药) 联合中药汤剂( 鱼腥草、黄芪、党参、白术、甘草、薏苡仁) 治疗 HPV 感染合并 CIN I 的患者，用药 3 个疗程( 宫颈上药 10 次联合口服汤剂 10 剂为一个疗程) 后 HPV 的转阴率为62. 86%。张蔚苓等自配“消毒散”( 莪术、苦参、儿茶、白矾、冰片、黄柏) 和“扶正解毒汤”( 石斛、生地、山药、生薏苡仁、黄柏、虎杖、白花蛇舌草、柴胡、生白芍、淮牛膝) 外敷和口服联合治疗 HPV 感染的女性，HPV 的转阴率高于单纯中药外敷或口
服及干扰素阴道给药的患者。
中医药治疗 HPV 感染大多通过降低病毒负荷量，改变宫颈局部免疫微环境或全身免疫功能发挥作用。由于免疫力的个体差异较大，治疗能否对所有人群均达到预期的治疗效果存在疑问，与西医药物的直接抗病毒作用和手术切除病灶提高转阴率相比较而言不够直接。
3. 3 中西医结合治疗
由于 HPV 感染并无统一高效的治疗方案，也有许多专家尝试中西医药物或方法联合治疗。丘金珠等发现，重组人干扰素 α-2a 联合保妇康栓治疗 HPV 感染的疗效优于单用保妇康栓，不良反应的发生率差异无统计学意义。杨莉对 215 例感染 HPV 的患者分别使用保妇康栓和冷冻联合保妇康栓治疗，结果显示，联合治疗组 6 个月后 HPV 的转阴率为 93. 8%，高于坤泰组的 80. 8%。迟慕瑾等自配除湿解毒汤( 猪苓、茯苓、车前子、赤芍、丹皮、牛膝、白果、黄柏、百部、金银花和板蓝根) 联合人重组干扰素α-2b
有效率为 83. 08%，与单用西药干扰素组的 69. 23% 相比，差异具有统计学意义。
4 结语
HPV 感染是绝大多数宫颈癌发生的必经过程，有效地防治宫颈 HPV 感染可以阻断宫颈癌的发生。虽然临床上对于 HPV 感染的防治方法有很多，但是尚缺乏统一规范的治疗。HPV 预防性疫苗在我国尚未广泛应用于临床，所得试验结果是否适用于我国尚不可知; 治疗性疫苗仍然处于开发试验阶段，临床应用的数据匮乏; HPV 感染的其他中西医学疗法的具体疗效缺乏大样本、大数据的循证医学证据，这些问题仍然需要进一步的研究与探讨。特别是中医药预防 HPV 感染的研究极少，这与中医治未病的优势不相符合。因此，结合体质因素以及局部病变，应用中医药预防 HPV 感染具有广阔的发展空间。（作者：迟慕瑾（吉林大学基础医学院））