NIA“抗衰神药”最新成果:联用延寿120%，复活干细胞，早用早受益
导读
说起抗衰老，就不得不说起美国国家衰老研究所(NIA)钦点的“抗衰神药”雷帕霉素。近日，雷帕霉素在顶刊《Nature》上再次抛出重磅信息，讲述了雷帕霉素复合物1（mTORC1）和亮氨酸之间关系的新发现：Sestrins蛋白。而这篇文章的作者之一也是最近的新闻人物：深陷性骚扰丑闻的前MIT教授，抗衰界的大牛David M. Sabatini。
亮氨酸作为mTOR的最强激活剂，学者们发现限制亮氨酸摄入后抑制mTOR背后真正的“军师”——Sestrins。当果蝇中的Sestrins被敲除之后，急性蛋氨酸限制时就无法抑制mTORC1和激活自噬，在衰老的道路上“刹不住车”。这项发现进一步揭秘了mTOR的蛋白感受功能背后的原理，为mTORC1的接下去的研究打好了基础，做出了铺垫[1]。
图注：《Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila》
那么关于雷帕霉素，除了这篇Nature重磅研究外，还有哪些新研究呢？今年的第二季度已经过去喽，探究抗衰的人们发现了什么呢？践行抗衰的人们又取得了什么样的进步呢？本文将为大家盘点近3个月以来雷帕霉素研究上的最新进展，希望看完本文大家都能有所思，能有所获。
一直以来，雷帕霉素因为其抑制mTOR的主要作用原理，它的抗衰效果都被广泛概括在“热量限制（CR）”的大范畴中。大量的文献中也是将雷帕霉素叙述为“热量限制模拟物（CRM）”[2]。
但是真的是这样吗？最近的几篇研究可能推翻了这个结果。
4月19日，瑞士巴塞尔大学生物中心著名神经生物学教授Markus A Rüegg及其团队，在生物学顶刊《Nature》的子刊《Nature Communications》上发表文章，探究了CR（热量限制）和雷帕霉素分别干预对衰老小鼠骨骼肌的影响[3]。
图注：《Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle》
文中表示，在应用CR和雷帕霉素两种干预手段处理小鼠后，惊讶得发现：虽然最初大家都认为这两种干预措施的基本原理集中在同一衰老核心途径上（对mTORC1的抑制），但数据显示，完全不这样，CR和RM（雷帕霉素）诱导出截然不同的基因表达谱！更有甚者，CR不通过对mTORC1的抑制也可以发挥保护骨骼肌的作用。
图注：在CR和雷帕霉素的干预下，重合和不同的基因数量（左图）和图谱（右图）[3]
基因表达谱的不同以至于，CR和RM在对肌肉的干预中起到了方向差异很大、甚至相反的作用，除了在年龄相关的炎症抑制方面二者效果相同，CR着重于让骨骼肌转化成老化更慢的“慢肌”，而RM则着重于增加让骨骼肌中功能更强的“快肌”。
总览实验结果，科研工作者们发现，雷帕霉素和CR在老化的骨骼肌中有不同的作用，并且具有独特的复合作用，比如对于比目鱼肌来说，二者的符合使用就能起到更好的增肌作用。
通过这些实验结果，这篇文章开辟了这两种方法同时干预，以起到在肌肉抗衰老中“1+1>2”作用的可能性。
同期4月和8月也有另两篇文章分别在《Genes》和《Experimental Gerontology》上发表，也佐证了“雷帕霉素≠CR/DR”的观点。
我国西北工业大学团队于4月发表文章，探究了小鼠海马中受DR和雷帕霉素影响的基因。
图注：《Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes》
文中表示，科研工作者通过分析衰老小鼠海马体中的DNA甲基化和基因表达，研究了DR / RALL（长期雷帕霉素干预）对衰老相关功能的影响，DR和RALL都可以减缓一些特殊基因中基因表达的衰老相关变化。
这些基因中近70%受DR和RALL的共同影响，如在神经系统发育和突触正确定位等方向；但是也有很多基因在DR和RALL的干预下表现出不同的表达倾向，DR对大脑的影响还会集中在学习等方面，而RALL对大脑的影响还集中在神经神经元迁移等方面[4]。
图注：DR所影响的衰老相关基因和RALL所影响的衰老相关基因的重合情况[4]
8月，北卡罗来纳大学营养系团队也即将发表文章重复了Markus A Rüegg教授的实验。文中强调了相同的观点：CR和雷帕霉素对于年龄相关的肌肉衰退都可以起到干预预防的作用，但是在骨骼肌中参与独特的不同分子途径[5]。
图注：《Differential effects of calorie restriction and rapamycin on age-related molecular and functional changes in skeletal muscle》
虽然三个实验采取的研究对象和实验方法不尽相同，但是得出的结论中有一点是相同的：虽然二者之间有一定重合，但是CR/DR干预和雷帕霉素干预是不能等量齐观的，它们分别所影响的基因和造成的影响也大不相同。
在看待这两种抗衰方法的时候，不能简单地将雷帕霉素看作是“热量限制模拟物”，这两种干预方法合用的时候说不定能产生比它们单独使用更强大的效果。
在以往对雷帕霉素的研究中，有讨论过剂量、性别对雷帕霉素干预衰老的影响[6]，也讨论过雷帕霉素对不同器官产生的不同的影响。但是你知道在什么年龄段吃雷帕霉素最好吗？
7月7日，柏林夏里特-柏林医学大学重症监护医学系的知名教授，亚美尼斯哈佛职业发展奖获得者 Luca Tiberi及其团队在《EMBO Reports》上发表文章，探究了在生命不同阶段进行雷帕霉素干预，会带来的不同影响[7]。
图注：《Transient rapamycin treatment during developmental stage extends lifespan in Mus musculus and Drosophila melanogaster》
研究中表示，在生命早期（第4天-第30天）用雷帕霉素处理的小鼠的中位寿命与未处理组相比增加了9.6%，而在生命稍晚时期（第30天-第60天）用雷帕霉素处理的小鼠则没有表现出延寿的效果，这表明寿命调节涉及特定的时间窗口。
图注：在生命早期的雷帕霉素干涉才可以延长小鼠和恢复果蝇寿命[7]
到目前为止，绝大多数研究都是基于在生命晚期长期或重复治疗的药物治疗，而这项研究吸引人的地方在于“反其道而行之”，发现了在早期生命周期中，年龄相关途径的调节决定了对寿命的长期影响。
而这种“放长线钓大鱼”的早期干预，可能是因为存在一种“记忆”机制，可以延长寿命，并且只能在早期生活中进行调节。这项研究不仅代表了寿命研究的新起点，也为未来对人类的研究铺平了道路[7]。
雷帕霉素只能延长生命长度？NONONO那你就out了，雷帕霉素蕴含的“抗衰能量”，超乎你想象。
4月1日，华中科技大学同济医学院陈志超教授团队在《Nature》子刊《Acta Pharmacologica Sinica》上发表文章表示，雷帕霉素喜提新功能：扭转间充质干细胞衰老[7]。
图注：《The transplantation of rapamycin-treated senescent human mesenchymal stem cells with enhanced proangiogenic activity promotes neovascularization and ischemic limb salvage in mice》
正如大家所知，干细胞衰竭是衰老的九大标识之一，而这篇文章首先验证了这一点：差不多耗尽了分裂增殖能力的人衰老间充质干细胞（UCMSCs）表现出促血管生成能力受损。
而在雷帕霉素（900 nM）的干预下，UCMSCs逆转了衰老表型，并显著增强了促血管生成活性。进一步到动物实验中，在后肢缺血致残的裸鼠模型中，肌内注射雷帕霉素处理后的UCMSCs可以显著促进新生血管的形成和缺血性肢体的再生[8]。
图注：900 nM的雷帕霉素处理可以扭转衰老间充质干细胞并进一步促进小鼠血管新生和肢体再生[8]
这项研究不仅在治疗缺血性疾病和组织工程中具有重要意义，也揭示了雷帕霉素抗衰在细胞层面的新功能。在将来，或许这一作用能用在更广泛的抗衰途径中[8]。
不同药物的联用一直是药物研究的热门方向。而在这3个月内也有2篇探究雷帕霉素和其他药物联用的文章。
5月4日，华盛顿大学医学院比较医学系团队在《Scientific Reports》上发表了文章，探究了雷帕霉素和阿卡波糖、苯基丁酸盐联用的效果。
图注：《Short term treatment with a cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate delays aging phenotypes in mice》
用含有14 ppm雷帕霉素，1000 ppm阿卡波糖和1000 ppm苯基丁酸盐的“鸡尾酒疗法”干预小鼠，和单个药物治疗相比，可以产生改善认知（迷宫中找到逃生孔的时间显著缩短），力量（握力）和耐力（在旋转杆上停留的时间）增强，以及降低与年龄相关的病理情况等作用（在心肺肝肾这四个器官中cocktail都表现出更强的治疗效果）。[9]
图注：联合用药效果比单药效果更好
紧接着6月9日，俄罗斯科学院团队也在《Communications Biology》上发表了文章，介绍了多种抗衰途径联合使用的效果。
图注：《Molecular mechanisms of exceptional lifespan increase of Drosophila melanogaster with different genotypes after combinations of pro-longevity interventions》
文中介绍到，在低环境温度，饮食限制，光剥夺，雷帕霉素，小檗碱和岩藻黄质的组合的影响下，果蝇的寿命延长到了200天以上（增加120%），比单独使用每种干预措施产生的效果都要好得多[10]。
但是这篇文章也存在一些明显的缺陷。例如，单独使用三药合用（雷帕霉素、小檗碱和岩藻黄质）为何并不能为果蝇延寿（数据显示甚至可能会减寿）、所有的干预措施一起合用后延寿如此夸张的分子机制为何，这些在文中都并没有给到很好的解释（只说明可能是“低环境温度”是大幅延寿的主要推手）。
对于这篇文章所表达的干预措施联用致使果蝇寿命翻倍增长的研究结果，可能还需要更多更深的实验来佐证和解释。
图注：多种干预措施为果蝇寿命“叠buff”
到这里，本期关于雷帕霉素的最新分享就结束啦，屏幕前“抗衰达人”的你是不是对雷帕霉素又有了一些新的认知呢？
可能在不久的将来，在雷帕霉素的机制、雷帕霉素怎么干预才能更有效、如何与其他药物联用等方面，还会有源源不断新的、对雷帕霉素应用有指导意义的研究和成果涌现出来，让我们持续关注，拭目以待。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Gu, X., Jouandin, P., Lalgudi, P. V., Binari, R., Valenstein, M. L., Reid, M. A., Allen, A. E., Kamitaki, N., Locasale, J. W., Perrimon, N., & Sabatini, D. M. (2022). Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila. Nature, 10.1038/s41586-022-04960-2. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04960-2
[2] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
[3] Ham, D. J., Börsch, A., Chojnowska, K., Lin, S., Leuchtmann, A. B., Ham, A. S., Thürkauf, M., Delezie, J., Furrer, R., Burri, D., Sinnreich, M., Handschin, C., Tintignac, L. A., Zavolan, M., Mittal, N., & Rüegg, M. A. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature communications, 13(1), 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29714-6
[4] Yin, Z., Guo, X., Qi, Y., Li, P., Liang, S., Xu, X., & Shang, X. (2022). Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes. Genes, 13(4), 699. https://doi.org/10.3390/genes13040699
[5] Orenduff, M. C., Coleman, M. F., Glenny, E. M., Huffman, K. M., Rezeli, E. T., Bareja, A., Pieper, C. F., Kraus, V. B., & Hursting, S. D. (2022). Differential effects of calorie restriction and rapamycin on age-related molecular and functional changes in skeletal muscle. Experimental gerontology, 165, 111841. https://doi.org/10.1016/j.exger.2022.111841
[6] Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Fernandez, E., Flurkey, K., Han, M., Javors, M. A., Li, X., Nadon, N. L., Nelson, J. F., Pletcher, S., Salmon, A. B., Sharp, Z. D., Van Roekel, S., Winkleman, L., & Strong, R. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging cell, 13(3), 468–477. https://doi.org/10.1111/acel.12194
[7] Aiello, G., Sabino, C., Pernici, D., Audano, M., Antonica, F., Gianesello, M., Ballabio, C., Quattrone, A., Mitro, N., Romanel, A., Soldano, A., & Tiberi, L. (2022). Transient rapamycin treatment during developmental stage extends lifespan in Mus musculus and Drosophila melanogaster. EMBO reports, e55299. Advance online publication. https://doi.org/10.15252/embr.202255299
[8] Cao, Y. L., Chen, W. L., Lei, Q., Gao, F., Ren, W. X., Chen, L., Wang, H. X., Chen, T., Li, Q. B., & Chen, Z. C. (2022). The transplantation of rapamycin-treated senescent human mesenchymal stem cells with enhanced proangiogenic activity promotes neovascularization and ischemic limb salvage in mice. Acta pharmacologica Sinica, 10.1038/s41401-022-00896-5. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00896-5
[9] Jiang, Z., Wang, J., Imai, D., Snider, T., Klug, J., Mangalindan, R., Morton, J., Zhu, L., Salmon, A. B., Wezeman, J., Hu, J., Menon, V., Marka, N., Neidernhofer, L., & Ladiges, W. (2022). Short term treatment with a cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate delays aging phenotypes in mice. Scientific reports, 12(1), 7300. https://doi.org/10.1038/s41598-022-11229-1
[10] Shaposhnikov, M. V., Guvatova, Z. G., Zemskaya, N. V., Koval, L. A., Schegoleva, E. V., Gorbunova, A. A., Golubev, D. A., Pakshina, N. R., Ulyasheva, N. S., Solovev, I. A., Bobrovskikh, M. A., Gruntenko, N. E., Menshanov, P. N., Krasnov, G. S., Kudryavseva, A. V., & Moskalev, A. A. (2022). Molecular mechanisms of exceptional lifespan increase of Drosophila melanogaster with different genotypes after combinations of pro-longevity interventions. Communications biology, 5(1), 566. https://doi.org/10.1038/s42003-022-03524-4
