《自然》丨压力大免疫差的原因找到了！

你是否也有这样的体验，当鸭梨山大的时候，身体会出现各种状况，比如突然感冒，或者原本的病痛会拖很久好不了，总结下来都是免疫力下降的结果。

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心理压力是如何影响我们的免疫力的呢？

美国西奈山医学院心血管研究所的Filip K. Swirski团队通过小鼠试验给出了新的研究结果。

研究发现，小鼠在急性应激的情况下，体内的白细胞（包含单核细胞、中性粒细胞、B细胞以及T细胞），将在细胞分布上产生明显的变化。而造成这一系列细胞变化的是特定的神经回路。

研究还发现，不同疾病模型下的小白鼠体内，急性应激可缓解它们自身的免疫病（包含免疫性脑脊髓炎， EAE），但SARS-CoV-2和流感病毒导致的感染却被加重。

这又一次阐明了，机体在急性应激和压力下，免疫细胞是如何被特定神经回路调控。

该研究的重大发现被发表在顶级学术期刊《自然》杂志上。

其实，斯坦福大学的Bruce S McEwen团队曾发表过关于“急性应激下免疫细胞可被中枢神经系统（CNS）调控”的研究成果。

但该项研究仅阐明了免疫细胞的分布可被压力相关的神经递质改变，却并未探究是哪部分脑区及哪些神经回路参与反应。

在此基础上，Filip K. Swirski团队开始探索其它应激模型下，小鼠的白细胞运动变化和神经回路的调控机制。

Filip K. Swirski 教授

下面我们就根据研究，看一看机体的一系列变化是如何产生的吧。

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研究发现小鼠在束缚应激后1h后，体内白细胞的变化为外周循环中的单核细胞以及淋巴细胞（即B细胞、T细胞）明显减少，而中性粒细胞的数量则得到了增加。

在对不同时间点进行采样后发现：

机体应激后的恢复期，核细胞和淋巴细胞开始减少，并恢复至基线水平；而中性粒细胞则急速增加并极快恢复至基线水平。

仅仅经受30秒的束缚应激，中性粒细胞就得到触发，并急速增加。而淋巴细胞和单核细胞得到触发、改变则至少需要经受束缚应激4h。

白细胞在束缚应激后的动态学

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需要探讨减少的单核细胞、淋巴细胞去了哪里？而增加的中性粒细胞又是来自哪里呢？

借助移植和细胞标记技术，研究发现：

发生急性应激后，单核细胞、淋巴细胞先从外周器官运动到→骨髓中，接着又从骨髓转回→外周器官。急性应激下，中性粒细胞的运动方向则刚好相反。

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调控白细胞发生这一系列变化的神经调节机制，又是如何运作的？

急性应激下，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）被激活。那么，HPA是否会对白细胞造成影响？

研究者发现，进行了肾上腺切除术（即消除了皮质醇的分泌）后，血液中的单核细胞、淋巴细胞就不再发生减少，证明HPA轴参与了变化。

研究者还发现，在束缚应激下单核细胞、淋巴细胞会高表达CXCR4信号。CXCR4是受糖皮质激素调节的骨髓驻留及趋化因子。

当CXCR4停止释放，则单核细胞、淋巴细胞也就停止了从外周循环向骨髓中的转运。

这说明，急性应激下，HPA轴通过皮质酮-CXCR4信号通路来完成单核细胞、淋巴细胞从外周循环向骨髓中的转移运动。

因为在下丘脑中，HPA轴有一个很重要的区域——下丘脑室旁核（PVH），研究者就进一步探究PVH与白细胞内部变化的作用。

研究发现，HPA轴中PVH-CRH通路的激活导致了外周循环中单核细胞、淋巴细胞向骨髓中的迁移。

不过，中性粒细胞的变化在这里并没有得到解释。

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研究者继续开始研究急性应激下，外周循环的中性粒细胞得以增多的原因。

研究表明，应激下中性粒细胞的调节剂CXCL1会得到显著增加，其增速与中性粒细胞向外周循环的迁移动态呈高度相关。当CXCL1i信号停止释放，应激下中性粒细胞的迁移运动就停止了。而注射重组CXCL1，则会诱导中性粒细胞向外周循环运动迁移。

以上结论说明，CXCL1是应激下的中性粒细胞发生迁移运动的原因。

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CXCL1又从何而来呢？

研究表明，相比于他组织，骨骼肌Cxcl1 mRNA的表达增速最显著。而这同样是受CNS调节的影响。

因为骨骼肌是运动回路的最下端，特异性激活大脑的运动回路触动→骨骼肌释放CXCL1导致→中性粒细胞数量增加。

总结，应激下中枢运动回路控制的骨骼肌活动导致了中性粒细胞的增加。

综上所述，急性应激一方面会将大量中性粒细胞触发转移到外周循环，渗透到外周器官影响炎症的发生；另一方面，会短期阻止淋巴细胞占领淋巴结，从而限制获得性免疫反应。

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为了探究急性应激对不同炎症性疾病产生的影响，研究者对比了自身免疫病小鼠模型和病毒感染的小鼠模型。

他们发现，束缚应激后，自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的淋巴结和脊髓中的B细胞、T细胞的数量明显下降，而骨髓中的B细胞、T细胞数量则得到增加。

同时，研究还显示小鼠受到压力后EAE临床病理评分较低，病情也得到减缓。为了探究应激下自身免疫变化与关联脑区的关系，研究者在EAE诱导下特异性激活了PVH中的CRH神经元，发现其与束缚应激的结果一样。

综上表明，急性应激对自身免疫病可能具有保护的作用。

小鼠在应激后EAE病理评分统计

在SARS-CoV-2和流感病毒感染模型中，研究者发现早期的束缚应激会导致组织病毒载量较高，使得小鼠死亡率更高或者病理更严重。另一方面，应激下相关淋巴结中的淋巴细胞数量较少。而流感病毒模型中，应激小鼠支气管肺泡灌洗液中的特异性抗体数量也少。

这说明，在病毒暴露早期，急性应激会损害到机体的获得性免疫力。

SARS-CoV-2 病毒模型小鼠在应激后的生存曲线

总结：该研究揭秘了压力应激情况下，不同大脑区域和神经回路对免疫系统的调节控制，还探究了应激对不同炎症性疾病的影响，具有潜在的临床指导意义。