今天介绍的是布尼亚病毒的一个分支——纳伊罗病毒家族的克里米亚-刚果出血热病毒。克里米亚-刚果出血热病毒在亚洲、欧洲、非洲均有分布，由于亚洲、欧洲、非洲为旧大陆，因此克里米亚-刚果出血热病毒为典型的旧大陆布尼亚病毒。

简介

       克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean–Congo Hemorrhagic Fever Virus/CCHFV)是纳伊罗病毒(Nairovirus)家族的一员。纳伊罗病毒的名字，来源于内罗毕绵羊病毒(Nairobi sheep disease orthonairovirus)。

       病毒体的直径为80-120纳米，并且是多形的。病毒体内没有宿主核糖体。每个病毒体包含基因组的三个副本。包膜是单层的并且由5nm厚的脂质双层形成，包膜蛋白形成约5-10nm长的小突起。核衣壳呈丝状且呈圆形，长度为200–3000nm。该病毒可能使用细胞表面蛋白核蛋白进入细胞。

分子生物学

         基因组是环状的反义RNA，分为三个部分-小(S)、中(M)和大（L）。L段的长度为11–14.4Kbp，而M段和S段的长度分别为4.4–6.3Kbp和1.7–2.1Kbp。  L段编码RNA聚合酶，M段编码包膜糖蛋白(Gc和Gn)，S段编码核衣壳蛋白。据估计，基因组三个部分的突变率分别为：S，M和L片段的每位/年1.09×10^-4、1.52×10^-4和0.58×10^-4取代/位点/年。

遗传学

        CCHFV是遗传最丰富的虫媒病毒：它的核苷酸序列在不同病毒株之间经常不同，范围从病毒S区段的20％变异到M区段的31％不等。可以在同一地理区域内找到具有不同序列的病毒。 已从广泛分离的地区分离出密切相关的病毒，这表明病毒的扩散可能是由于候鸟携带害虫或通过国际牲畜贸易而发生的。 蜱或脊椎动物共感染期间基因组片段之间的重排似乎可能在这种病毒的多样性产生中发挥了作用。

        根据序列数据，已识别出CCHFV的7个基因型：非洲1(塞内加尔)，非洲2(刚果民主共和国和南非共和国)，非洲3(南非和西非)，欧洲1(阿尔巴尼亚、保加利亚、科索沃、俄罗斯和土耳其)，欧洲2(希腊)，亚洲1(中东、伊朗和巴基斯坦)和亚洲2(華夏、哈萨克斯坦、塔吉克斯坦和乌兹别克斯坦)。

传播途径

       蜱既是“环境库”，又是病毒的媒介，将其从野生动物带到家畜和人类。 被鉴定为感染该病毒的蜱物种包括鸽锐缘蜱(Argas reflexus)，小亚璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)，残缘璃眼蜱(Hyalomma detritum)，边缘璃眼蜱(Hyalomma marginatum marginatum)和血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)。

       野生动物和小型哺乳动物，特别是欧洲野兔，中非刺猬和大型哺乳动物是该病毒的“扩增宿主”。 除鸵鸟外，鸟类通常对CCHFV具有抗性。 像绵羊，山羊和牛这样的家养动物可以在其血液中产生高滴度的病毒，但往往不会生病。

       人类的“偶尔感染”通常是由璃眼蜱叮咬引起的。 动物可以将病毒传播给人类，但这通常是疾病群的一部分。 当发生一系列疾病时，通常是在人们治疗，屠宰或食用受感染的牲畜后，尤其是反刍动物和鸵鸟。 在屠宰场和其他地方，工人接触到人类或动物感染的血液和毒气均曾暴发。人类可感染人类，而且在临床设施中也会通过血液和不洁净的医疗器械暴发暴发。

传染病学

       感染被感染的蜱叮咬后，CCHF最常发生在农业工人中，暴露于感染牲畜血液和组织的屠宰场工人以及通过接触感染者体液的医务人员中，CCHF发生的比例较小。

地理分布

        截至2013年，CCHF的北限为北纬50度，但尚未发现璃眼蜱。根据2008年的世界卫生组织地图，在整个欧亚大陆和非洲，该纬度以南出现了璃眼蜱，仅覆盖了斯里兰卡，印度尼西亚和日本的岛屿。CCHF的血清学或病毒学证据广泛分布于亚洲、东欧、中东(以色列，黎巴嫩和约旦除外)、中非、西非、南非和马达加斯加。

        2008年，仅四个国家(土耳其，伊朗，俄罗斯和乌兹别克斯坦)每年报告的病例超过50个。 南非，包括巴基斯坦和阿富汗(但不包括土库曼斯坦)的中亚地区每年出现5-49例病例，在中东，只有阿联酋和巴尔干国家(仅限于罗马尼亚、保加利亚、塞尔维亚、黑山和科索沃-阿尔巴尼亚)出现。

        美国疾病预防控制中心(CDC)在2014年发布的地图显示，非洲和中东的流行地区基本没有变化，但巴尔干地区有所不同，包括前南斯拉夫的所有国家和希腊，但不再是罗马尼亚。 印度的拉贾斯坦邦和古吉拉特邦的西北地区出现了第一例。

保护

       在哺乳动物的蜱害很普遍的地方，农业法规要求在运输或运送屠宰前对牲畜进行排蜱。 建议避免使用个人灭蜱措施，例如使用驱虫剂，穿适当的衣服以及对附着的蜱进行身体检查。

        当有出血迹象的发烧患者需要复苏或重症监护时，应采取身体物质隔离预防措施。

克里米亚-刚果出血热疫苗

        自1970年代以来，由于CCHFV的高致命性，全世界针对CCHF的几项疫苗试验已经终止。

        截至2011年3月，唯一可用且可能有点有效的CCHF疫苗是灭活的抗原制剂，随后在保加利亚使用。科学文献中没有与该疫苗相关的出版物，土耳其病毒学家称其为可疑产品，因为使用了过时的技术和小鼠大脑来制造这种疫苗。越来越多的疫苗正在开发中，但是该疾病的零星性质，即使在流行国家中，也表明很难进行大规模的疫苗功效试验。 鉴于越来越多的抗疫苗意识以及人群对传染性疾病疫苗的抵抗力，寻找志愿者可能具有挑战性。 必须仔细定义要接种疫苗的人数，以及确认保护措施所必须遵循的时间。 另外，许多科学家似乎认为用利巴韦林治疗CCHF比预防更为实用，但是最近进行的一些临床试验似乎与药物疗效的假设背道而驰。2011年，由埃尔西耶斯大学(Erciyes University)领导的土耳其研究小组成功开发了首个通过临床试验的无毒预防性疫苗。 截至2012年，该疫苗正在等待美国FDA批准。

治疗

       治疗主要是支持性的。 利巴韦林在体外有效，并已在暴发期间经口使用，但尚无确凿证据支持其使用。

        截至2011年，免疫球蛋白制剂的使用尚未得到证实，并且抗体工程学仍处于起步阶段，这为单克隆抗体疗法带来了希望。

        美国武装部队保留了利巴韦林的特殊库存，以保护部署到阿富汗和伊拉克的人员免受CCHF的袭击。

研究

        研究克里米亚-刚果出血热病毒，必须要生物安全等级4(BSL-4)实验室。如果没有，你只能用minigenome，或者用克里米亚-刚果出血热病毒棘突蛋白包装慢病毒载体。

         制作minigenome的难点主要是L RNA，由于克里米亚-刚果出血热病毒的L RNA片段过于庞大——12Kbp，因此，克里米亚-刚果出血热病毒的RNA聚合酶也非常庞大——共有3945个氨基酸组成。因此，通过逆转录酶合成克里米亚刚果出血热病毒的L RNA cDNA难度很大。只能通过优化密码子，人工合成cDNA。

        克里米亚-刚果出血热病毒的棘突蛋白跨膜区含有高尔基体滞留序列，因此在制作克里米亚-刚果出血热病毒包装的慢病毒载体时，应特别注意。