2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 | 当身体缺乏氧气，我们会怎么样？

当地时间10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。

威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin）彼得·约翰·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe） 以及格雷格·伦纳德·塞门扎（Gregg L. Semenza）三人因发现人以及大多数动物细胞感知、适应氧气含量的变化机制而获得这一奖项。其实，早在2016年，三人就已获得了有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖。

那么，所谓的“发现人以及大多数动物细胞感知、适应氧气含量的变化机制”是指的什么？

其实这可以从我们生物竞赛第二模块的动物生理学说起。在动物生理学里面我们学习过促红细胞生成素（EPO），当身体缺乏氧气时，肾脏分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞。

但是氧气是如何调节EPO基因的表达的我们并不清楚，而今年的诺奖就回答了这个问题。 1995年，今年诺奖获得者之一的Semenza发现了缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor1, HIF-1)。当从低氧到高氧变化的过程中，HIF-1会快速消失，而在低氧条件下， HIF-1 则会结合并激活靶基因，例如促红细胞生成素的基因，促进靶基因的表达。

HIF-1发现后，Ratcliffe、Semenza 及其他的科学家迅速扩展了靶基因的种类。除了EPO，HIF-1 在哺乳动物细胞内结合并激活众多其他基因, 这些基因涉及了代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程。

那么氧气又是如何调控HIF-1的呢？

一种被称为希佩尔-林道综合征(VHL综合征)的罕见的常染色体显性遗传性疾病提供了答案。VHL综合征表现为血管母细胞瘤累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜等。

研究VHL基因多样性的肿瘤学家Kaelin 发现VHL 可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调节HIF。HIF的蛋白水解是通过结合于VHL E3 泛素连接酶进而泛素化实现的（下图）。

缺乏功能性VHL 蛋白的细胞不能降解HIF, 因此HIF过表达。HIF过表达则促进相关靶基因的表达，促进血细胞生成、血管新生，为肿瘤出现创造条件。

至此，今年诺奖的三位获得者悉数登场，揭示了细胞感知和适应氧含量变化的途径。这一发现有什么用呢？

直观的来说，利用相关酶的抑制剂阻止HIF-1被降解，可刺激促红细胞生成素基因的表达，治疗贫血；反之, 抑制HIF-1 可以为恶性肿瘤的治疗提供新途径。

此次的新发现还有什么其他的用处呢？在此鸣谢“武岳”同学为人类出路提供的新想法(鼓掌)。

小知识

1901年至2019年间，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了110个。

到目前为止，已经有12位女性获得了医学奖，其中一位为屠呦呦女士。

最年轻的诺贝尔医学奖得主是弗雷德里克·格兰特·班廷(Frederick G.Banting)，他32岁时因发现胰岛素而获得1923年诺贝尔医学奖。

年龄最大的诺贝尔医学奖得主是弗朗西斯·佩顿·劳斯(Francis Peyton Rous)。1966年，87岁的劳斯因发现诱发肿瘤的病毒而获得诺贝尔医学奖。