文献学习-CAC评分预测TAVR术后死亡率

引言

钙化性主动脉瓣狭窄是西方世界最常见的瓣膜性心脏病，未经治疗的中度或重度主动脉瓣狭窄患者的5年死亡率超过50% (1-3)。开放性外科手术或介入性经导管主动瓣膜置换术(TAVR)是治疗晚期疾病的标准治疗方法。

非增强心脏 CT 主动脉瓣钙化的定量是主动脉瓣狭窄严重程度的标志，特别是在低流量，低梯度主动脉瓣狭窄(8)。此外，非增强心脏 CT 有助于冠状动脉钙化(CAC)评分(9-11)。

在无症状患者中，使用 Agatston 等(12)描述的方法量化的 CAC 评分与单独使用传统的心血管危险因素相比，改善了对未来心血管事件的预测(13-15)。

接受 TAVR 手术的患者的风险评估包括患者年龄、患者性别和合并症的评估(16-19)。常用的风险预测模型结合并权衡了几个因素来计算风险评分，以估计手术或介入风险。

接受 TAVR 患者最常用的风险评分之一是最新的欧洲心脏手术风险评估系统(EuroSCORE II)(4,20,21)。EuroSCORE II (详见表 E1[在线])包括18名患者(例如性别，年龄，合并症) ，心脏(左心室射出分率，肺部高压，呼吸困难，胸痛和冠状动脉疾病病史)和手术相关因素(例如，紧急情况，以前的手术)(22)。

然而，尽管 EuroSCORE II 和其他最近开发的 TAVR 特异性风险评分包括多种因素，但在外部验证队列中评估的预后能力仍然有限(21,23,24)。在 Wolff 等[21]对2946例患者的研究中，大多数预测死亡率的风险模型比原始验证队列表现更差，一致性指数(以下称 C 指数)在0.60和0.67之间(EuroSCORE II 的 C 指数: 0.65)(20,24)。CAC 分数不包括在这些分数中。

当计划进行 TAVR 时，需要进行侵入性冠状动脉造影以评估冠状动脉疾病是否需要进行冠状动脉血运重建。D’Ascenzo 等(26)指出，PCI 与 TAXUS 和心脏手术(或 SYNTAX)之间的协同作用评分大于22，由侵入性冠状动脉造影确定，与 TAVR 后死亡率高于22或以下的患者相比。Kuzo 等(27)报道，冠状动脉正常的患者，定义为在侵入性冠状动脉造影中缺乏严重的冠状动脉狭窄，在 TAVR 术后1年死亡率较低。严重冠状动脉狭窄的经皮血运重建是 TAVR 患者的常规治疗冠状动脉疾病。然而，对于这些患者最合适的血运重建治疗策略，目前还没有明确的数据(28-30)。

我们研究的目的是确定 CAC 评分对预测接受 TAVR 患者30天和1年死亡率的价值。

方法

患者人群

数据收集在全国范围内的 TAVR 登记处(瑞士 TAVI 登记处; clinicaltrials.gov 识别码，NCT01368250)进行，并得到当地和机构审查委员会(KEK-Nr 2013-0059)的批准。所有参与者均获得书面知情同意书。

对于这项单中心研究，我们对575例前瞻性纳入严重主动脉瓣狭窄患者进行了二次分析，作为2008年5月至2019年9月期间 TAVR 常规检查的一部分(图1)。排除标准包括 TAVR 前的冠状动脉旁路移植或冠状动脉再成形术，非增强 CT 冠状动脉的颅尾覆盖不完全，以及由于严重的运动伪影、起搏器导联伪影或软件错误而无法计算准确的 CAC 评分。

我们研究队列中的所有参与者都已经被报道过了(31)。先前的研究评估了主观和客观定量二尖瓣环钙化的可靠性，而在本研究中，我们报告了接受 TAVR 的参与者中 CAC 评分对预后预测的价值。

CAC评分

CAC 评分结果根据建立的风险类别(风险类别1，CAC 评分 < 100; 风险类别2，CAC 评分100-399; 风险类别3，CAC 评分400-999; 风险类别4，CAC 评分≥1000)(14)。

数据收集

在每个参与者接受 TAVR 之前，在前瞻性登记处系统地收集完整的基线数据。EuroSCORE II 是在 TAVR 之前计算的。该模型包括18个不同的因素，如表 E1(在线)(22)所示。临床随访在 TAVR 术后30天和1年进行。中位随访时间为415天(四分差[ IQR ] ，276-560天) 。

主要研究终点为1年全因死亡率，次要终点为30天全因死亡率。

统计学分析

连续变量总结使用中位数和 IQR 或平均值 ± 标准偏差。分类变量使用数字和百分比进行汇总。为了比较不同类别之间的变量，适当时采用 χ2检验或 Kruskal-Wallis 检验。

采用逆向 Kaplan-Meier 方法估计中位随访时间。Kaplan-Meier 图用于显示总体生存率和每个 CAC 评分类别。趋势的对数秩检验被用来比较有序 CAC 评分类别的生存曲线。进一步单变量分析的描述可以在附录 E1(在线)中找到。

使用30天和1年死亡率的多变量 Cox 比例风险模型来评估死亡的预测因子。研究样本量受到在我们医院接受 TAVR 的患者数量的限制。

Harrell 等人(32)建议的每个预测因子10个事件的规则被应用于回归分析。评估预先设定的复杂性模型(大小，预测因子)。EuroSCORE II 综合了许多不同的因素，因此在本研究中被选择(22)。

1年生存率的主要 Cox 模型包括 CAC 评分(四个类别，三个自由度)和 EuroSCORE II。使用具有 CAC 评分(≥1000或 < 1000)预测因子和 EuroSCORE II 的 Cox 模型进行30天生存。

其他模型用于评估对进一步混杂的敏感性(包括年龄，性别，体重指数，肾功能，左心室射出分率和二尖瓣反流)。Royston 和 Sauerbrei 调整的解释变异测量范围从0到1，被用来总结模型解释的结果变异的比例，较高的值表示更多的解释力。

Harrell C 指数(95% 可信区间)用于评估模型的鉴别能力(即模型如何区分经历事件的患者与没有经历事件的患者，较高的值表示更好的表现)。

CAC 评分和 EuroSCORE II 之间的相互作用被考虑在内，P < 0.05。比例风险假设采用 Kaplan-Meier 曲线和 Schoenfeld 残差随时间变化的曲线图进行可视化评估。双侧 P < .05被认为是统计学显著性差异的指示。

所有分析均使用 SPSS for Windows 25.0(IBM)或 R 编程语言(R version 4.0.1，R Project for Statistics Computing)进行。加强流行病学观察研究报告，或 STROBE，指南是用于报告这些分析。

结果

基线特征与死亡率

共有575名参与者最初被评估纳入(图1)。其中266人(46%)被排除在外，因为他们在 TAVR 之前接受了冠状动脉搭桥手术(n = 135)或冠状动脉再成形术(n = 120) ，或者由于伪影(n = 10)或软件错误(n = 1) ，CAC 评分在技术上不可行。因此，309名参与者被包括在内。

基线参与者特征(平均年龄 ± 标准差，81岁 ± 7岁; 175名女性)见表1。从自动生成的剂量报告中取得的非增强心脏 CT 的中位剂量长度乘积为26mGy · cm (四分差，21-28mGy · cm) ，中位有效辐射剂量为0.36 mSv (IQR，0.29-0.39 mSv，使用剂量转换因子为0.014 mSv/mGy · cm)。CAC 评分中位数为334(IQR，104-987)。在309名参与者中，77人(25%)的 CAC 评分大于或等于1000分。根据 CAC 评分类别分层的基线参与者特征也显示在表1中。在 CAC 评分为1000分或更高的参与者类别中，女性代表性不足(33% 比其他类别中的61% -67% ; P < .001)。EuroSCORE II 在各种 CAC 评分类别之间没有差异，但在 CAC 评分大于或等于1000的参与者中显示出更高的值(中位数为4.0[ IQR，2.1-6.8]与2.6[ IQR，1.9-5.3]和3.0[ IQR，2.0-5.5] ; P = .08)。

一年生存率

TAVR 术后1年内发生34例死亡(34例死亡中有28例(82%)死于心血管疾病; 6例(18%)死于不明原因，包括来源不明的心脏骤停)。1年生存率为89% (309名患者中有275人[95% CI: 84,92])。

Kaplan-Meier 分析显示，较低的两个 CAC 评分类别在生存方面相似，但第三高和最高的 CAC 评分类别出现不同的曲线，有证据表明类别顺序和生存之间存在趋势(趋势的对数秩检验，P < .001)(图2)。

主要的多变量模型包含分类的 CAC 评分和 EuroSCORE II 作为1年死亡率的预测因子(表2)。对于 CAC 评分大于或等于1000的参与者，与参考类别(CAC 评分，0-99)的参与者相比，死亡风险的风险比(HR)为4.3(95% CI: 1.5,12.7; P = .008)。

没有发现 CAC 评分与 EuroSCORE II 相互作用的证据(P = .42)。包括 EuroSCORE II 和 CAC 评分的预测模型有助于解释1年生存率方差的48% ，并且与单独由 EuroSCORE II 组成的模型相比产生更高的 C 指数(0.76[95% CI: 0.67,0.85])指数为0.69[95% CI: 0.61,0.77] ; P = .04)。将 CAC 评分视为连续的其他协变量，并通过限制性三次样条探索线性偏离，增加了模型的复杂性，因此在不改善多变量模型的解释和预测能力的情况下过度拟合的风险(表3)。

30天的生存率

TAVR 术后30天内共有14人死亡(14人死于心血管疾病[100% ])。30天存活的概率为95% (309名参与者中有295人[95% CI: 93,98])。

Kaplan-Meier 分析显示，CAC 评分大于或等于1000的参与者在 TAVR 后30天的生存概率较低(对数秩检验，P < .001)(图4)。使用 Somers Dxy 秩相关性和单变量 Cox 回归分析的单变量分析见附录 E1(在线)。30天生存率的多变量分析显示，CAC 评分大于或等于1000的参与者的死亡风险高于 CAC 评分小于1000的参与者(HR，4.5[95% CI: 1.5,13.6] ; P = .007)和每单位增加 EuroSCORE II (HR，1.22[95% CI: 1.10,1.36] ; P < .001)。

30天生存分析的多变量模型包含二分 CAC 评分和 EuroSCORE II 作为协变量。与单独使用 EuroSCORE II 的模型相比，该组合模型解释了30天生存期方差的60% ，并将 C 指数增加0.07，值为0.82(95% CI: 0.70.0.93)(C 指数，0.74[95% CI: 0.62,0.86]) ，尽管这种差异无统计学意义(P = .08)。

额外的协变量和将 CAC 评分作为连续处理增加了模型的复杂性，因此在不改善多变量模型的解释和预测能力的情况下过度拟合的风险(表 E3[在线])。

讨论

晚期症状性主动脉瓣狭窄患者的开放手术和经导管主动瓣膜置换术(TAVR)风险评分显示预后能力有限(20,21)。这些评分都不包含患者的冠状动脉钙化负担。

我们的研究表明，高于或等于1000的冠状动脉钙(CAC)评分与30天显着增加相关(与 CAC 评分 < 1000的参考类别相比，风险比[ HR ]为4.5; P = .007)和1年(HR 为4.3与 CAC 评分的参考类别0-99; P = .008)瓣膜修复后的死亡率。添加 CAC 评分改善了预后表现，优于单独用于预测 TAVR 后1年死亡率的欧洲心脏手术风险评估系统(C 指数，0.76比0.69; P = .04)。

对计划接受 TAVR 手术的严重主动脉瓣狭窄患者的检查包括评估冠状动脉疾病是否可能引起症状(5,6)。根据文献，30% -75% 接受 TAVR 的患者在介入治疗前曾接受过冠状动脉血运重建治疗(11,33)。对于那些认为在 TAVR 之前不需要进行冠状动脉血运重建的患者，冠状动脉钙化通常非常普遍。

Rossi 等(11)报告接受 TAVR 的患者的中位 CAC 评分为733(IQR，299-1811) ，不包括既往有血运重建的患者和在 TAVR 之前未接受侵入性冠状动脉造影检查的患者。在他们的研究中，共有39% 的患者的 CAC 评分大于或等于1000分。在我们的研究中，CAC 评分中位数(334)和 CAC 评分大于或等于1000的参与者比例(309名参与者中的25% ，77名)较低，表明不同机构患者选择的差异。

TAVR 患者的风险预测仍然是一个有争议的话题。最近，Wessler 等人在他们的系统综述中得出结论，目前还没有针对接受 TAVR 治疗的患者的临床预测模型，这些模型在多个验证数据库中表现出良好的性能特征。最近开发的 TAVR 特异性风险评分在患者纳入方面存在一些偏差(例如，非常高的患者年龄，高到非常高的手术风险评分，过时的经皮瓣膜系统)(24,25)。在以色列 TAVR 登记处风险模型准确性评估研究中，Halkin 等(23)报告了 TAVR 特异性以及手术风险评分的 C 指数在0.52和0.71之间。在他们的研究中，EuroSCORE II 显示预测30天死亡率的 C 指数为0.70，表明手术风险评分与 TAVR 特异性风险评分表现相似。与文献相比，EuroSCORE II 在我们的研究中表现稍好，预测30天死亡率的 C 指数为0.74，预测1年死亡率的 C 指数为0.69。除了 EuroSCORE II，CAC 评分大于或等于1000是我们参与者队列中 TAVR 术后30天和1年死亡率的独立预测因子。这些发现证实了之前的研究，表明由侵入性冠状动脉造影确定的冠状动脉疾病的高解剖复杂性与 TAVR 后的不良结果相关(26,30)。我们的数据表明，CAC 评分可以改善这些患者的生存预测，超过单独使用 EuroSCORE II。与我们的数据类似，Peng 等(13)的研究结果显示，CAC 评分为1000或更高的患者与无 CAC 患者(2.9倍)和 CAC 评分在400和999之间的患者(1.5倍)相比，全因死亡率的 HR 增加。未来的研究需要确定严重主动脉瓣狭窄和 CAC 评分等于或大于1000的患者是否可以受益于积极的冠状动脉粥样硬化二级预防或主动脉瓣狭窄的替代治疗方法，如球囊瓣膜成形术。

在接受 TAVR 的患者中 CAC 评分的一个潜在缺点是需要单独的非增强 CT 扫描。然而，在胸部和腹部的 CT 血管造影中加入心脏的非对比 CT (在我们的研究中，中位有效辐射剂量为0.36 mSv)可能不会对这个通常年龄较大的人群(平均年龄为81岁)的电离辐射诱发癌症的潜在超额风险产生相关影响。最近的研究也显示 CAC 评分在造影增强 CT 检查中的可行性，这可能使接受 TAVR 的患者在未来不再需要专门的非增强 CT 检查(34,35)。

这项研究的一个局限性是其单中心观测设计。参与者的 EuroSCORE II 值显示心脏介入治疗的风险主要为低到中等，这对我们的结果的推广是一个潜在的限制。

在 TAVR 之前治疗冠状动脉疾病仍然是一个有争议的话题，我们没有分析侵入性冠状动脉造影冠状动脉疾病的复杂性。然而，包括在我们研究中的所有参与者没有严重的冠状动脉狭窄或诱导性缺血，如在 TAVR 之前通过侵入性冠状动脉造影功能测试和/或非侵入性应激测试所确定的。

第四，我们不能排除未纳入多变量 Cox 回归模型的变量可能影响结果，尽管我们试图在敏感性模型中使用选择的混杂因素而不是 EuroSCORE II 以及除了 EuroSCORE II 之外来解决这个问题。对线性假设的探索表明，应该使用更大的队列，以便对连续 CAC 评分和 EuroSCORE II 进行更灵活的建模。

此外，统计模型的性能是在用于开发的相同数据集中进行评估的，因此结果可能是乐观的。在我们的研究中，我们试图通过限制考虑的协变量的数量来减轻与过度拟合相关的问题。一个大型的前瞻性收集队列将是确认这些结果的理想选择。在死亡率分析中没有考虑到介入后并发症，如瓣周漏或需要介入后起搏器植入，因为该研究旨在评估 TAVR 前的预测。

参考

Eberhard M, Hinzpeter R, Schönenberger ALN, Euler A, Kuzo N, Reeve K, Stähli BE, Kasel AM, Manka R, Tanner FC, Alkadhi H. Incremental Prognostic Value of Coronary Artery Calcium Score for Predicting All-Cause Mortality after Transcatheter Aortic Valve Replacement. Radiology. 2021 Oct;301(1):105-112. doi: 10.1148/radiol.2021204623. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34342499.