PD-1/CTLA-4双重阻断治疗EBV鼻咽癌的疗效和标记物
单一靶点的免疫检查点抑制剂（CPI）在EBV相关鼻咽癌（NPC）治疗中的活性有限。双重CPI在实体癌中显示出抗肿瘤活性增加的趋势。在这项单臂II期试验（NCT03097939）中，40名既往化疗失败的复发/转移的EBV阳性NPC患者，接受纳武利尤单抗（3mg/kg ，Q2W）和伊匹木单抗（1mg/kg，Q6w）。主要终点为最佳总体反应率（BOR），次要终点为PFS、临床获益率、不良事件、反应持续时间、进展时间、总生存期（OS）。 图1. 临床试验和患者队列的详细信息。a试验方案概述。bConsort图。
同期放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗，但鼻咽癌一旦出现复发或转移，患者的生存预后显著下降。近年来，免疫治疗在鼻咽癌，尤其是复发转移性鼻咽癌的治疗中取得了重要突破（
个人延伸：免疫联合化疗对比标准GP方案一线治疗晚期鼻咽癌的III期CAPTAIN-1ST研究、JUPITER-02、RATIONALE-309研究接连取得阳性结果
）。 过去三十年来，尽管中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较短，但对于进展后的挽救性化疗的建议一直没有改变。在挽救治疗阶段引入单一抗PD-1/PD-L1药物，整体反应率超过20%。然而，与R/M头颈鳞状细胞癌不同，与化疗相比，这种在鼻咽癌患者中观察到的一定疗效并没有带来生存益处。然而，尽管单一抗PD-1药物斯巴达珠单抗(spartalizumab，PDR001，诺华)并不优于联合化疗，但高达17%随机分组患者使用斯帕替珠单抗后实现了超过12个月的持久疾病控制。能够事先使用响应生物标志物预测这种患者群体至关重要，以确定哪些患者会从免疫检查点阻断治疗中获益。
尽管PD-L1在鼻咽癌广泛表达，但PD-L1的表达与鼻咽癌患者对PD-1/PD-L1阻断的反应并不相关，这一点与非小细胞肺癌或头颈鳞状细胞癌不同。
此外，对鼻咽癌的基因组特征分析显示，其突变负荷较低，没有显著的致癌驱动基因，因此这些特征不能作为反应的生物标志物。 来自其他实体瘤的最新数据表明，双重PD-1/CTLA-4抑制可能通过促进外周T细胞的动员和Tregs（调节性T细胞）的下调来改善单一免疫检查点抑制剂的活性。而Tregs在NPC中尤其相关，这是因为，
NPC被包含CD8、CD4、FOXP3阳性Treg淋巴细胞充分浸润。
PD-1/CTLA-4联合抑制已被证明对几种肿瘤类型有效，改善了肿瘤患者对单剂ICB治疗的反应效果，目前已成为恶性黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗方法。 在这项II期研究中，我们证明纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合即使在一线化疗进展后的R/M NPC患者中仍然是有效的。鉴于需要识别潜在的生物标志物并了解肿瘤反应的基础，我们分析了治疗前（称为预处理）和治疗开始后4-6周（称为治疗时）获得的血液样本和配对活检（如可行）。
图2.患者反应和结果数据。a试验队列中反应的范围和深度，患者瀑布图（上图）和肿瘤大小随时间的变化（下图）。灰色为不可评估（NE）、蓝色为疾病进展（PD）、红色为部分反应（PR），黄色为疾病稳定（SD）。n＝40。b试验队列的无进展（顶部）和总生存率（底部）。n＝40。
图3.通过全外显子组测序，治疗前血浆循环EBV-DNA水平和肿瘤的突变景观
图5. 通过Nanostring和多重IHC/IF染色进行细胞类型分析。如图底部所示，（a）Treg与TILS、（b）CD8与衰竭CD8、（c）总TILS和（d）CD8对Treg的细胞类型分析得分（如使用Nanostring IO360确定的），通过治疗前（左）和治疗中（右）样本之间的结果比较。治疗前=22（nPR=8，nSD=6，nPD=7），治疗时=19（nPR=8，nSD=6，nPD=5），生物独立性；双侧Mann-Whitney U型检验，经多次比较调整后，显示了方框图，方框表示四分位数，中位数在中间，胡须分别画在下四分位数和上四分位数1.5的四分位数范围内的最低点和最高点。每个点代表一个单独的样本。（e） 在2个独立实验中对17名患者的代表性图像进行DAPI（蓝色）、PD-1（青色）、FOXP3（橙色）、CD39（绿色）、TCF1（红色）、CD8（黄色）、CTLA-4（品红色；放大200倍）染色。f PD-1+CTLA-4−CD8+和PD-1−CTLA-4+CD8+细胞占总CD8细胞比例的定量。Tukey的测试，针对多重比较进行了调整。数据以SD的平均值表示。nPR=7，nSD=6，nPD=4。每个点代表一个单独的样本。g（f）中描述的表达PD-1或CTLA-4的组合CD8亚群的代表性图像。 h PD-1/CTLA-4评分与TTP的相关性。n=17，Spearman相关系数r=0.609，p=0.0094。每个点代表一个单独的样本。
BOR为38%，mPFS为5.3个月，mOS为19.5个月。
这种疗法耐受性良好，需要停药的与治疗相关的不良事件较少。
生物标志物分析显示，PD-L1表达或肿瘤突变负荷与结果无相关性。
虽然BOR未达到预设值，但
血浆EBV-DNA滴度低（<7800 IU/ml）的患者有更好的反应和PFS的趋势
。治疗前和治疗中肿瘤活检的深层免疫表型显示适应性免疫反应的早期激活，这导致在患者出现任何临床明显反应之前，响应者中都有T细胞毒性。
免疫亚群分析还鉴定了表达PD-1和CTLA-4的特异性CD8亚群，这些亚群预测NPC对联合免疫检查点阻断的反应。
参考文献 Lim DW, Kao HF, Suteja L, Li CH, Quah HS, Tan DS, Tan SH, Tan EH, Tan WL, Lee JN, Wee FY, Jain A, Goh BC, Chua MLK, Liao BC, Ng QS, Hong RL, Ang MK, Yeong JP, Iyer NG. Clinical efficacy and biomarker analysis of dual PD-1/CTLA-4 blockade in recurrent/metastatic EBV-associated nasopharyngeal carcinoma. Nat Commun. 2023 May 15;14(1):2781. doi: 10.1038/s41467-023-38407-7IF: 16.6 Q1 IF: 16.6 Q1 . PMID: 37188668IF: 16.6 Q1 ; PMCID: PMC10184620IF: 16.6 Q1 .
——鼻咽癌——
鼻咽癌是中国高发肿瘤之一。放射治疗是治疗早期鼻咽癌的主要方法，但大约20%-37%的患者会出现局部复发或者远处转移。复发或转移鼻咽癌的治疗手段非常有限，在一线含铂类化疗失败后，尚缺乏标准治疗方案。对于二线及以上化疗后进展的患者，目前也缺乏有效安全的治疗选择。
而研究发现，鼻咽癌的肿瘤常表现为PD-L1高表达和大量肿瘤浸润淋巴细胞，这意味着，鼻咽癌患者很可能从免疫治疗中获益。随着医保控费威力越来越大，传统的off-label推广将不太有生存空间，所以，适应症之争愈演愈烈。这时候，进攻就是最好的防守，用在小适应症上的肿瘤免疫治疗之争最合适不过了。鼻咽癌一旦出现复发或转移，患者的生存预后显著下降。近年来，免疫治疗在鼻咽癌，尤其是复发转移性鼻咽癌的治疗中取得了重要突破。目前，免疫单药，包括卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗，已在国内获批用于晚期鼻咽癌患者的三线或三线以后治疗。为进一步提高免疫治疗的疗效，免疫治疗前移势在必行，免疫联合治疗模式的探索也在不断进行中。目前，一线PD-1联合化疗已经取得多项III期研究阳性结果，未来也期待PD-1/CTLA-4双免疫是否能够在一线治疗中取得更亮眼的数据。
