Nature Communications | 通过深度学习实现线性分子的大环化，促进大环候选药物的发现
今天给大家讲一篇2023年7月在Nature Communications上发表的一篇关于片段连接的生成模型的文章，作者利用生成模型Macformer来学习无环和大环结构之间的隐式关系，并通过向无环分子中添加连接片段的方式生成具有化学多样性和结构新颖性的大环类似物。在内部CHEMBL和外部Zinc测试数据集中，Macformer表现出竞争性的优势。此外，在大环JAK2抑制剂的设计中，以分子对接和相关实验验证了该方法的有效性。
大环分子设计研究背景
大环化合物在化学和药理学领域具有独特的特性和应用潜力。大环倾向于采用预先组织的约束构象，并且和目标分子有更多的接触面积。因此，该结构可能改善结合亲和力、选择性和相较之前更优的药理学性质。
此外，大环已被成功地应用于多种药物靶标的研究和治疗中，包括激酶、蛋白酶和G蛋白偶联受体等。由于其独特的特征，大环可以用于结合一些具有挑战性的蛋白质靶标，而传统的小分子药物往往难以完成该任务。
例如大环化合物通常暴露于溶剂中的凹槽，通过与丙型肝炎病毒NS3/4A相互作用，大环化合物能够抑制病毒的活性，从而作为丙型肝炎的治疗药物。这些发现表明，大环化合物在药物研究和开发中具有广阔的前景。它们能够克服传统小分子药物所面临的限制，并为治疗一些复杂疾病提供新的可能性。
Macformer模型介绍
2.1 模型设计流程
图1a展示了模型训练的大环化合物的数据预处理方法。其中亚原子标记了环的切分位点。带亚原子的序列为模型的输入，模型的输出为大环的SMILES字符串。为了扩增数据集，如图1b所示，作者采用了数据增强的策略，即首先通过随机选择起始原子和分子图的遍历方向，生成无环分子的遍历路径。然后，根据无环子结构重新排列该结构的原子顺序。模型框架如图1c所示，它是一种基于transformer的深度生成模型，该模型利用注意机制使其能够捕捉任何位置的上下文信息，并且可以生成与给定的无环分子类似但具有多样性和新颖性的大环类似物。
实验结果
3.1 ChEMBL测试集评估与比较
作者选用ChEMBL测试集进行评估。如图2所示，与没有进行数据增强的基线模型相比，将训练数据集扩大两倍，在所有指标方面都体现了竞争性的优势（包括新颖性、合法性、片段新颖性）。可以看出运用数据增强方法训练的模型不仅有助于重建复杂分子结构，还有助于学习化学语言的基本语法。然而，通过增加五倍或十倍的数据增强训练，并没有进一步改善在ChEMBL测试数据集上的性能。
3.2 JAK2抑制剂设计
如图3所示，作者将Fedratinib（对JAK2有高选择性）作为起始化合物，并将大环化连接点设置在两个末端苯环上。为了提高产生大环的多样性，作者对有亚原子的SMILES序列进行10倍的随机数据增强。最终获得700个输出的SMILES序列，其中包含281个新颖的大环分子。相较于非深度学习方法，Macformer考虑了与大环化学键相关的几何参数来提升化合物的生物活性。通过自注意力机制，该模型可以在生成大环化合物的过程中考虑整体的结构，从而更准确地推断出活性大环抑制剂的结构。这种自注意力机制的应用使得Macformer在预测和生成大环化合物时更具准确性和可行性。此外，作者还展示了三个筛选后对接分数较低的化合物。
结论
作者基于Transformer架构设计了Macformer模型，该方法的设计目标是从一个以SMILES字符串表示的无环且标有两个附着点的结构开始自动生成相应的环状类似物。此外，还引入了自注意力机制和多头注意力机制，以捕捉输入中的局部和全局依赖关系。
在JAK2抑制剂设计的过程中，通过将Fedratinib作为原始的无环骨架结构，并将Macformer生成的大环分子对接到JAK2的ATP结合位点中。通过对其中对接分数较低的三个化合物进行了验证。其中，化合物1和3在酶和细胞水平上都显示出对JAK2的抑制活性，且比Fedratinib对激酶的选择性更高，具有良好的药代动力学特性。此外，化合物3在较低剂量下展示了对DSS诱导的小鼠结肠炎的体内抗炎作用。因此Macformer有望在大环候选药物的设计中发挥重要作用。
参考文献
Cummings, M. D. & Sekharan, S. Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands. J. Med. Chem. 62, 6843–6853 (2019)
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