非小细胞肺癌（NSCLC）领域是靶向药物及免疫药物进展迅速的领域，以D+T（PD-L1+CTLA-4）、O+Y（PD-1+CTLA-4）、PD-1/CTLA-4双抗在NSCLC领域的研究进展。

——PD-1+LAG-3双免组合免疫再挑战NSCLC——

2022年10月5日，Immutep公司宣布，美国FDA已授予其潜在“first-in-class”可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道资格，与抗PD-1抗体Keytruda联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。

图片来源：Immutep官网

从机制上讲，IMP321可以利用LAG-3可以与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，导致抗肿瘤细胞的扩增，以及将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。

FDA此项资格的授予是基于对代号为TACTI-002的II期临床研究Part C数据分析结果。该研究评估了efti联合KEYTRUDA(帕博利珠单抗)二线治疗此前未接受过PD-1/L1治疗的HNSCC患者疗效。

2023 ELCC

ELCC是肺癌领域受业界关注的重要学术会议之一，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，致力于促进科学发展、传播教育和提高全世界肺癌专家的临床实践。自2008年首次举办以来，ELCC已成为该领域专业人士的首要会议。2023年ELCC已于3月29日-4月1日在丹麦哥本哈根+线上举行。

本次2023年ELCC大会公布了TACTI-002 II 期研究的最终数据。

本次研究纳入了未选择PD-L1 表达且对第一线 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗耐药的转移性 NSCLC 患者。主要终点是iRECIST的客观缓解率 (ORR)。次要终点是疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和耐受性。患者接受eftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8个3周周期，然后 Q3W 长达 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 长达 2 年）。每 9 周进行一次成像并进行局部评估。使用 IHC 22C3 试剂盒评估 PD-L1 TPS。

36名患者在2019年4月至2021年8月期间入组，包括所有PD-L1亚组：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。单独接受PD-1/PD-L1抑制剂(28%)或联合铂类化疗(72%)作为第一线疗法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha剂量的中位数治疗。

ORR和DCR (iRECIST)分别为8.3%和33%。

绝大多数(83%)患者的肿瘤生长减速(50%)或目标病变缩小(33%)。

中位PFS为2.1个月，6个月的PFS率为25%。

44%的患者在12个月仍然存活，中位OS为9.7个月。

最常见 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困难 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲劳 (19%)、关节痛 (17%) 和体重减轻 ( 17%)。

综上，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，值得进一步研究。

——D±T（双免）加化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌——

随着度伐利尤单抗联合曲美木单抗（PD- L1抗体+CTLA-4抗体，D+T）在晚期肝癌一线治疗的III期研究HIMALAYA的成功，与伊匹木单抗同期上临床的曲美木单抗，为何迟迟没有上市，选择的适应症为何还是高度异质性的HCC，而在NSCLC领域，这个兵家必争之地，D+T按理绝对布局过。正好搜索文献，查询到D±T加化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌的III期 POSEIDON研究，遂整理如下，因为晚上会议冲突，肺癌又非关注癌种，简略述之。

目的：

开放标签、III期POSEIDON研究评估了一线转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）中度伐利尤单抗联合曲美木单抗和化疗（T+D+CT）以及度伐利尤单抗联合化疗（D+CT）与单独化疗（CT）的疗效。

方法：

将EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）随机分为（1:1:1）曲美木单抗75mg+度伐利尤单抗1500mg和化疗，共4个21天周期，然后每4周使用一次度伐利尤单抗，再加一次曲美木单抗，直到疾病进展；度伐利尤单抗联合化疗长达4个21天的周期，然后每4周一次度伐利尤单抗，直到进展；或化疗长达6个21天周期（有或无培美曲塞维持；所有组）。

主要终点是D+CT与CT的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。主要的次要终点是T+D+CT和CT的PFS和OS。

结果：

结果显示，与CT组相比，D+CT组的PFS显著延长（中位PFS：5.5 vs 4.8个月；HR 0.74，p=0.0009），OS有改善趋势，但无统计学差异（中位OS：13.3 vs 11.7个月；HR 0.86，p=0.0758；24个月OS率：29.6% vs 22.1%）。与CT组相比，T+D+CT组的PFS（中位PFS：6.2 vs 4.8个月；HR 0.72，p=0.0003）和OS（中位OS：14.0 vs 11.7个月；HR 0.77，p=0.0030；24个月OS率：32.9% vs 22.1%）均显著延长。

结论：

与CT相比，D+CT显著改善了PFS。在度伐利尤单抗和化疗的基础上加用有限疗程的曲美木单抗，与CT相比显著改善了OS和PFS，而没有显著的额外毒性，这是一线mNSCLC的潜在新选择。

——O+Y双免组合去化疗治疗mNSCLC？——

研究目的

• 研究者披露了CheckMate 227第1部分的5年结果，其中nivolumab联合ipilimumab与化疗相比，无论PD-L1表达状态如何，转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的总体生存率（OS）都有所提高。

  
  

图1. CheckMate 227 CONSORT图

研究方法

• 无EGFR突变或ALK突变，PD-L1≥1%或<1%（N=1739）的Ⅳ期/复发性非小细胞肺癌成年患者被随机分配；

• PD-L1≥1%的肿瘤患者被随机分为一线nivolumab联合ipilimumab、单用nivolumib或化疗；

• PD-L1<1%的患者被随机分为nivolumab联合ipilimumab、nivolumba联合化疗或化疗；

• 终点包括疗效、安全性和生活质量（QoL）的5年探索性结果。

  
  

研究结果

• 至少随访61.3个月，nivolumab联合ipilimumab与化疗的5年OS率分别为24% vs. 14%（PD-L1≥1%），19% vs. 7%（PD-L1<1%）;

• 中位缓解持续时间为24.5个月 vs. 6.7个月（PD-L1≥1%）, 19.4个月vs. 4.8个月（PD-L1<1%）;

• 存活5年的患者中，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）的患者在5年时间节点中，在停用nivolumab联合ipilimumab方案后，并没有采用其他系统全身抗肿瘤治疗。

• 即使由于治疗相关的不良事件而停用nivolumab联合ipilimumab双免方案，患者的生存率继续提高，5年OS率为39%（合并PD-L1≥1%和<1%患者）。

• 通过5年的随访，接受nivolumab联合ipilimumab治疗的5年存活患者的QoL与普通美国人群相似。未观察到新的安全信号。

研究结论

• 所有患者均停止免疫治疗≥ 3年来，与化疗相比，nivolumab加ipilimumab双免组合方案，增加了患者的5年生存率，包括长期、持久的临床获益，且不论患者PD-L1表达状态如何。

• 这些数据支持nivolumab加ipilimumab作为mNSCLC患者的有效一线治疗选择。

——PD-1/CTLA-4双抗在肺癌领域的探索——

O+Y为代表的PD-1联合CTLA-4的组合方案，已经在诸多实体瘤领域取得突破，本次更是在mNSCLC领域进行一线对比化疗，展示出很好的疗效。而近年来，随着双抗赛道的火热，PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗）已经实现了上市，从理论到应用实现了突破。也跟踪到PD-1/CTLA-4双抗在肺癌领域有研究探索，整理如下，以飨读者。

MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗）

阿斯利康开发的MEDI5752 是一款PD-1/CTLA-4 双抗，旨在优先与PD-1+的激活T细胞上表达的CTLA-4 结合，从而在控制毒性的情况下增加T细胞增殖。在2022 年ESMO 大会上，这一疗法一线治疗非鳞状NSCLC 的最新临床试验结果公布。

在这项1b/2 期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受MEDI5752/ 化疗组合，或者获批PD-1 抗体/ 化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量为1500 mg （每3 周一次）MEDI5752 治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间（DOR ）为20.5 个月，活性对照组为9.9 个月。MEDI5752 组的中位无进展生存期（PFS ）为15.1 个月，活性对照组为8.9 个月。MEDI5752 组在总生存期方面也表现出优势。

在PD-L1 表达水平小于1% 的患者中，MEDI5752 组的DOR 、PFS 和OS 也都更长。具体数值请见下图。

MEDI5752/ 化疗组合的疗效数据

不过在1500 mg 剂量下出现的3 级以上治疗相关不良事件（TRAE ）和由于治疗相关不良事件导致治疗中止的患者比例均达到70% ，因此研究人员探索了750 mg 的剂量。在这一剂量下，患者的客观缓解率（ORR ）达到44% ，在PD-L1 表达小于1% 的患者中达到48% 的ORR 。同时安全性特征获得改善，3 级以上TRAE 比例下降为32% ，因不良事件中止治疗的患者比例下降到20% 。也要密切注意双抗的安全性问题。

卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）

作为全球首款上市的肿瘤免疫双抗，康方生物的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）在肺癌领域的探索，聚焦的是一线标准治疗失败的广大市场人群，也符合近年来FDA和CDE对双抗领域的要求，防止过度内卷，解决PD-1抗体尚未满足的临床需求。

在肺癌领域，PD-1/L1抑制剂联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，但超过70%的患者在一线PD-1/L1抑制剂联合治疗1年后发生疾病进展。对于一线免疫治疗联合化疗治疗后疾病进展的NSCLC患者，标准治疗为多西他赛单药，无进展生存期约为4个月，总生存期约10个月。亟待更为有效的治疗方案的出现。而双抗依托于本身良好的安全性，可以尝试与其他不同作用机制的药物进行联合使用，实现双效协同的效果。

• 2022年3月8日，康方生物宣布卡度尼利单抗获得CDE批准，开展联合多西他赛在PD-1/L1抑制剂和含铂双药化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中的II期临床研究，该研究为一项开放性、多中心的II期临床研究。

• 2022年3月2日，康方生物宣布，公司与微芯生物达成合作协议，建立临床研究合作伙伴关系，共同开展PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗方案进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ib/II期临床研究。

——PD-1/LAG3双抗——

2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，三项以复旦大学附属中山医院任正刚教授为第一作者的肝癌治疗领域的研究被大会接受，并在“Poster Session”环节展示交流，其中一项研究评估了PD-1/LAG-3双特异性抗体Tebotelimab（MGD013）对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一种PD-1/LAG-3双特异性抗体）用于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者：一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正刚，复旦大学附属中山医院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为晚期肝细胞癌（aHCC）的既定治疗方法，但在治疗患者中的客观缓解率（ORRs）较低。LAG-3和PD-1通路的双重抑制在激活T细胞和改善免疫反应方面表现出协同作用。Tebotelimab（特泊利单抗），也被称为MGD013，是一种双特异性四价DART分子，可与PD-1和LAG-3结合。本研究是一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展研究，旨在评估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究纳入之前接受过≥1次全身治疗、有或没有免疫检查点抑制剂（CPI）暴露的符合条件的aHCC患者。剂量递增阶段对Tebotelimab 120、240、400和600 mg进行评估。Tebotelimab在每个28天周期的第1天和第15天静脉注射，每两周一次（Q2W）。剂量扩展阶段有两个队列，一个队列为接受过免疫检查点抑制剂治疗（CPI经治组），一个队列为免疫检查点抑制剂初治队列（CPI初治组），两个队列均接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗。主要终点是剂量递增阶段的安全性，以及扩展阶段根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。研究设计见图1。

图1. 研究设计

（引自大会发表的壁报）

研究结果

至2022年4月27日数据截止时，有13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制毒性，确定的RP2D为600 mg Q2W。

在剂量扩展阶段，纳入69例患者（CPI经治队列33例，CPI初治队列36例），中位年龄57.0岁，男性占87.0%，ECOG为1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原学者占84.1%）。所有患者接受了≥1剂tebotelimab，CPI经治队列和CPI初治队列的中位随访时间分别为9.2个月（1.6~16.6）和5.4个月（1.0～16.3）。治疗持续时间和相对剂量强度（每个周期的实际剂量与计划剂量之比）在CPI经治队列分别为2.4个月（范围：0.5～13.1）和100.0%（范围：37.5～103.7），在CPI初治队列分别为2.6个月（范围：0.5～15.5）和99.7%（范围：59.7～116.7）。

—— PD-1/LAG3双抗 （AK129 康方生物）——

2022年8月22日，据CDE公示，康方生物提交AK129注射液的临床试验申请。

AK129是康方生物自主研发的靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体。目前，康方已经推动PD-1/CTLA-4双抗上市销售、PD-1/VEGF双抗进入大III期，双抗的靶点选择，目前看，是基于已成药靶点，作用机制又在双免/免疫联合靶向的方案中得到验证。能够有效提升成药的可能性。

——总 结——

无论是O+Y为代表的双免组合方案，还是已经上市的PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗），在研的PD-1/CTLA-4双抗（MEDI5752），在全球都是高发的肺癌领域，皆有所突破。犹记得当年K药反超O药的癌种选择也是肺癌。且PD-1/LAG3双免及双抗在肝癌或肺癌领域也有探索。衷心期待，在进展迅速的免疫获益的肺癌领域，双抗及双免联合方案有更多的研究进展。