前言

化药口服固体制剂的工艺步骤中，混合工艺的粉体混合均匀度是工艺考察中的关键步骤，混合均匀度的合格与否直接影响制剂的质量，如何使混合物料的混合均匀度满足生产需求，确保每个单位剂量的物料中含有均等的活性物质，是实现成品含量均匀的前提。

01 常用混合设备比较

目前在国内使用率比较高的混合设备主要有三类，分别是方锥型混合机、V-型混合机、双锥型混合机，在2022.02.18由CDE发布的《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》中也根据不同设备给出了明确的混合取样示意图。

▲ 图1-混合取样示意图

02 混合工艺考察要点

每个工艺都不是独立的，制剂生产是一个连续生产过程，一个工序接着一个工序。需要理解混合的基本目的，及对上下游的要求和影响。如果混合的中控指标如混合均匀度出了问题了，我们一方面要从工艺步骤和物料的属性查找原因，同时还要从颗粒的制备方式，从它的上游查找原因。还要关注混合这一步的中控参数对于下游如压片的影响，这样考虑才会比较全面。

1）混合转速

混合转速是混合均匀度的关键工艺参数，混合需要选择适宜的混合转速，转速过低时，物料在物料表面滑动，如物料间的差异较大易出现离析现象;当转速过高时，物料受离心力的作用较大，随转筒一起转动，因此几乎不产生混合作用。
例如某一片剂，在总混阶段，混合转速分别选择10rpm,15rom,20rpm混合，考察混合转速，观察混合后的粉体状态，加入润滑剂20rpm混合5分钟后打开混合桶盖可以明显观察到硬脂酸镁物料，说明在加入硬脂酸镁后混合转速过快，并没有达到混合作用。2）混合时间

物料的混合时间应适宜，混合时间过短，物料混合不充分，但由于物料混合的同时也存在离析现象(即逆混合现象)，所以混合时间也不宜太长。混合时间和混合转速共同决定了混合均匀性的合格与否。
例如，某一片剂，采用直压工艺，考察混合时间，在混合转速为12r/min时，分别在10分钟，25分钟和35分钟取样，考察混合均匀度结果如下，根据RSD比较可以看出，混合时间10分钟时间太短，导致物料混合不均匀。

03 混合均匀度验收标准

每个取样点检测一个样品，计算所有样品的相对标准偏差（RSD），所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定。B：如果 RSD > 5.0％，则测定剩余样品（每个取样点的另外 2 份样品）的混合均匀度。 
剩余样品的混合均匀度检测：测定每个取样点的其他混合样品，计算所有样品的 RSD，所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定（至少测定 20 个取样点，每个取样点至少检测 7 个剂量单位）；B：如果 RSD > 5.0％，则进行调查，以确定变异性是否是由产品/工艺问题或取样/分析误差引起的。如果高 RSD 归因于取样/含量测定误差，则进行中控剂量单位均匀度（至少测定 20 个取样点，每个取样点至少检测 7 个剂量单位）；如果高 RSD 归因于产品/工艺相关的原因，混合均匀性则是不可接受的。

04 影响物料混合均匀度的因素

1）物料因素

物料颗粒的大小与粒度的分布、颗粒的形状、粗糙度、松密度、静电荷、水分含量、脆碎性、流动性等。这些性质都有可能影响物料混合均匀性。
（1）物料混合顺序。原辅料之间的物料特性相差比较大的，要根据实际情况，根据用量和粒度等经试验考察后来决定物料加入的先后顺序。（2）原料与辅料比例相差大。主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀。此时应采用等量递加法进行预混合以确保混合均匀。（3）原料与辅料颗粒粒径相差大。原料颗粒大小与辅料相差悬殊时，也很容易造成混合不均匀。此时应将主药和辅料分别进行粉碎，过80目筛，使各成分的颗粒都比较小并力求一致，以便均匀混合。（4）物料颗粒表面过于光滑。颗粒的形态如果比较复杂或表面比较粗糙，会使得颗粒间的摩擦力较大，一旦混匀就不易再分离；但是如果颗粒的表面很光滑，则易在混合后的工艺过程中相互分离，难以保持其均匀的状态。（5）静电作用。含量均匀度差，很多时候都是由于静电导致的。发生静电可能与辅料有关，也可能与仪器或者环境有关。如微晶纤维素可以引发静电，可尝试直接不用或降低用量或改用其他型号。如果不能更换辅料，可以增加湿度。湿度大，则不会产生静电。或者可以使用助流剂二氧化硅或者硬脂酸镁消除静电。 （6）成分丢失。生产过程中，由于设备表面吸附某种成分、过滤袋泄漏或者物料发生结块现象，可导致成分丢失，不易混匀。遇到结块的物料，可提前过筛进行预处理。

2）工艺因素

混合工艺包括物料在容器内的配比量、占混合机体积的比率、混合时间、混合转速等。这些参数都需要我们在实际操作中去摸索，才能找到一个适用的混合工艺。

3）操作因素

操作因素主要包括取样操作错误和分析检测错误，取样操作中有可能由于取样器的设计和操作、取样技术、静电荷、以及配方中物料的物理性状等取样错误，要尽量避免这类错误的发生。分析错误可能包括以下几点：稀释错误、标准品制备不合适、称量错误、容器皮重错误、或者瓶子和盖子混错 (样品混合)。

05 小结

固体制剂的混合均匀度是产品的一个关键质量属性，特别是对于小规格产品。影响粉末的混合均匀度有多方面因素，在混合工艺开发阶段研究要多层次、全方位的进行试验，为后续的压片填充工艺奠定坚实的基础。

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