Cell丨免疫检查点抑制剂-当前观点和未来方向
——免疫检查点疗法现状及未来——
summary
免疫检查点疗法（ICT，Immune checkpoint therapy）显著改变了肿瘤患者的临床结局，并带来了持久的临床获益，为部分患者带来了治愈的可能性。不同肿瘤类型的反应率不同，以及需要预测性生物标志物来优化患者选择，以最大限度地提高疗效和最大限度地减少毒性，促使人们努力解开调节ICT反应的免疫和非免疫因素。这篇综述重点介绍了抗肿瘤免疫反应和免疫检查点抑制剂耐药的生物学基础，讨论了应对当前挑战的努力，并概述了指导后续临床试验和ICT组合治疗策略。
介绍
免疫检查点疗法（ICT）旨在阻断T细胞激活的抑制信号，以促进抗肿瘤免疫反应。自2011年成功引入ICT作为不可切除或转移性黑色素瘤的治疗方法以来，ICT为大量患有多种肿瘤类型的患者提供了长期的临床益处，包括治愈一部分患者。因此，ICT的临床成功彻底改变了癌症免疫治疗领域，使ICT与手术、化疗和放射治疗等传统治疗方式一起成为癌症治疗的支柱。尽管ICT临床反应的持久性得到了前所未有的改善，但对ICT的耐药性却非常普遍。
虽然某些肿瘤类型（如胶质母细胞瘤和胰腺癌症）的患者表现出对ICT的原发耐药，但一部分对ICT敏感的肿瘤患者（包括黑色素瘤、膀胱癌症）对ICT产生适应性抵抗。此外，ICT可导致免疫相关不良事件（irAE）的产生，这些不良事件可在一小部分患者中被证明是致命的。此外，缺乏有效筛选最有可能从ICT中获益患者的预测性生物标志物。因此，需要进一步挖掘相关的信息以更好的指导临床用药。
T细胞在介导抗肿瘤免疫中的作用
T细胞是抗肿瘤免疫的关键。经典的肿瘤免疫循环包括启动、激活淋巴结中的T细胞、转运到肿瘤微环境（TME）和杀伤肿瘤细胞。
T细胞激活需要以下两个主要信号：（1）T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APC）上的主要组织相容性复合体（MHC）和同源肽复合物的结合；（2）共刺激受体CD28与APC上存在的B7配体的连接。
T细胞活化导致T细胞增殖、效应器功能增强和记忆T细胞的产生。同时，抑制性检查点分子被上调以抑制无限制的T细胞活化，防止脱靶损伤。研究最为透彻的免疫检查点分子就是PD-1和CTLA-4。
图1. CTLA-4和PD-1作用机制差异示意图
免疫检查点—CTLA-4
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种在活化T细胞和调节性T细胞（Tregs）上高度表达的抑制性检查点分子。James Allison博士的开创性临床前研究表明，CTLA-4是CD28的同源物，对B7配体具有更高的亲和力，并产生抑制T细胞增殖和IL-2产生的能力。事实上，CTLA-4的表达是在T细胞活化后诱导的，并抑制活化T细胞的不受控制的扩增。临床前研究将抗CTLA-4诱导的免疫增强效应归因于效应CD4和CD8 T细胞的增加和Tregs的减少。
免疫检查点—PD-1
程序性死亡1（PD-1）是另一个T细胞抑制性检查点，在发现其配体程序性死亡配体1（PD-L1）和PD-L2后，其在T细胞中作为检查点分子的功能被阐明。小鼠的研究表明，PD-1与其配体的结合维持了外周T细胞的耐受性。PD-1主要在包括耗竭T细胞在内的肿瘤浸润性T细胞中高度表达。PD-L1由肿瘤细胞和其他瘤内细胞表达，包括内皮细胞、上皮细胞和髓细胞，而PD-L2主要由APC表达。
CTLA-4和PD-1的不同作用机制
尽管抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1疗法都通过解除抑制T细胞功能的信号来发挥其抗肿瘤功能，但它们表现出不同的作用模式，并引发不同的免疫反应。从机制上讲，CTLA-4阻断CD28-B7相互作用以调节APC诱导的T细胞反应，而PD-1在TCR信号传导以调节T细胞反应的效应器阶段。抗CTLA-4主要影响CD4 T细胞的克隆扩增和运输。相反，抗PD-1/PD-L1主要影响耗尽的CD8 T细胞。此外，抗PD-1/PD-L1不影响T细胞克隆扩增或T细胞运输。与单独靶向相比，CTLA-4和PD-1的不同作用机制支持组合靶向治疗方案联用的潜力。
ICT combinations CTLA-4 and PD-1/L1
尽管ICT单一疗法可以在部分患者身上看到持久的反应，只有大约20%的患者对单剂治疗有反应，这促使人们对联合疗法进行研究，以提高疗效。临床上，在多种肿瘤类型中，与单独使用任一药物相比，联合使用抗CTLA-4和抗PD-1/L1的检查点抑制显示出更高的应答率，并且在某些癌症（如黑色素瘤）中显示出改善的OS。抗-CTLA-4和抗PD-1联合治疗也在抗PD-（L）1单药治疗失败的患者中显示出抗肿瘤活性，这表明该组合可以克服选定患者的适应性抵抗机制。
LAG-3联合PD-1
LAG-3和PD-1经常共表达，并且具有协同抗肿瘤作用。一项既往未经治疗或无法切除的黑素瘤患者身上的II–III期随机试验表明，与单独使用纳武利尤单抗相比，联合方案显著延长了患者的长生存获益-无进展生存期（PFS）。该组合方案还导致了57%的可切除黑色素瘤患者的完全病理缓解。
TIGIT联合PD-1
基于CTLA-4、PD-1/PDL1和LAG-3观察到的临床益处，已经评估了第四个免疫检查点TIGIT。PD-1和TIGIT都通过CD226受体但通过不同的机制抑制CD8 T细胞上的共刺激信号传导。然而，尽管II期临床研究结果表明，TIGIT抗体tiragolumab与阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合治疗广泛期小细胞肺癌时，未能达到PFS的主要终点。值得注意的是，目前有多个其他临床试验正在测试抗TIGIT药物作为单一疗法和联合疗法的疗效。
图2: 以精确的方法应对信息和通信技术的当前挑战
使用最先进的高通量技术，如空间转录组学、全基因组和外显子组测序、scRNA-seq、scATAC-seq、机器学习和人工智能模型，对人类样本进行纵向分析，将有助于深入研究TME和宿主衍生因子，如微生物组、神经元和激素信号。此外，利用这些工具将人类数据与适当的临床前模型相结合，如同基因、转基因和人源化小鼠模型，以及类器官和离体人类肿瘤切片培养物，以确定靶点，将有助于加快合理的治疗组合，以改善患者的临床结果。
参考文献
Sharma P, Goswami S, Raychaudhuri D, Siddiqui BA, Singh P, Nagarajan A, Liu J, Subudhi SK, Poon C, Gant KL, Herbrich SM, Anandhan S, Islam S, Amit M, Anandappa G, Allison JP. Immune checkpoint therapy-current perspectives and future directions. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1652-1669. doi: 10.1016/j.cell.2023.03.006. PMID: 37059068.
