——JAMA Oncology荟萃分析——

由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究，那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。该文是2019年JAMA oncology（Real-Time Journal's Impact=42.2）上的一篇旧文章（参考文献1）。基于不同产品，又不同癌种和受试者基线水平等差异，最终得出的结论往往不具说服性。该研究团队通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。

图1. 文章封面

研究方法

主要采取的数据库为PubMed、Cochrane Central和Embase，检索时间为2000年1月1日—2019年3月1日，主要采用PD-1抗体和PD-L1抗体的RCT研究，排除回顾性研究、单臂1/2期研究、PD-1抗体和PD-L1抗体与其他免疫治疗比较的试验。

图2.研究选择流程

图3.基于镜像原理的选择说明

研究最终纳入19项随机对照研究，包含11379例患者。按照“镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组，分组进行比较。

图4.研究特点和镜像匹配

疗效对比

图5.免疫单药及免疫联合疗法的OS结果

图6.不同癌种的OS结果

总的来说，抗PD-1单抗表现出优越的总体生存率（HR，0.75；95%CI，0.65-0.86; P<0.001）和无进展生存率（HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P=0.02）。并且无论是在单药治疗（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）还是联合治疗中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），均系PD-1单抗获益更佳，且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。

安全性对比

图7.安全性数据比较

安全性方面，总体不良反应发生率（3～5级: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相关不良反应发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反应致停药率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13）、不良反应致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98）以及免疫相关不良反应致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80）均无统计学差异。

结论由于缺乏直接来自随机临床试验的证据，经间接调整。本研究采用了镜像研究方法，最大限度地减少潜在的偏差风险。

最终荟萃分析表明，在整体、单一疗法或联合疗法试验中，抗PD-1单抗相较于抗PD-L1单抗在实体瘤患者疗效方面更具优势，且具有相当的安全性。

——PD-1抗体更获益潜在机制探讨——

肿瘤有很多免疫逃逸的机制，这也是肿瘤难以克服的原因所在。免疫检查点抑制剂（ICBs），特别是PD-1与PD-L1抑制剂的问世并成功商业化运用，促进了肿瘤免疫治疗的巨大进步。但截止到目前，能够享受到抗PD-(L)1单抗治疗起效的患者还是少数，并且有很大比例的患者也会产生免疫耐药现象。这其中的机制，也是研究者孜孜以求，期冀能够攻克的难题。

图3. 表达PD-L1的细胞可以产生多种形式的细胞外PD-L1 

2019年发表于《Cell》期刊上的一项研究，首次从机制上证明，外泌体PD-L1可能是罪魁祸首。

图3. 研究设计简图 

具体操作方式为：

• 研究者构建了一个对PD-1抑制剂抵抗的鼠胰腺癌模型，分别将抵抗性肿瘤细胞和去除了与外泌体分泌相关基因的肿瘤细胞注射小鼠体内，发现尽管基因编辑和未编辑的肿瘤细胞均表达PD-L1，但阻断PD-L1后只有不能分泌外泌体的肿瘤细胞可被免疫系统识别和杀伤；

• 将去除了与外泌体分泌相关基因的肿瘤细胞接种健康小鼠后，立刻注入外泌体PD-L1。由于注入的外泌体能够中和免疫反应，导致外泌体缺陷的肿瘤细胞最终能够形成肿瘤，进一步研究发现，接种经过编辑的肿瘤细胞的小鼠淋巴结中免疫细胞数量和活性均高于未编辑的健康小鼠； 

• 在另一个单独的结肠癌小鼠模型中，研究人员鉴定出两种不同的PD-L1：一种在肿瘤细胞表面且对PD-L1抑制剂敏感，另一种存在外泌体中且对PD-L1抵抗。当采用能够阻断外泌体形成和PD-L1抑制剂的联合疗法时，小鼠的生存期相对单独的疗法更长。 

对于上述研究，作者提出了如下4个观点：

• 阻断肿瘤细胞分泌带有PD-L1的外泌体能通过提高抗肿瘤免疫反应而延长生存期；

• 外泌体PD-L1能够抑制引流淋巴结中T细胞的活性；

• 外泌体缺陷肿瘤细胞能够引起系统性抗肿瘤免疫和记忆；

• 外泌体的PD-L1对PD-L1抑制剂具有抵抗作用。 

图4. 肿瘤细胞源性外泌体PD-L1介导的免疫逃逸 

简而言之，包被着PD-L1的外泌体从肿瘤细胞上脱落下来，并通过淋巴系统或血液流到达淋巴结，然后PD-L1蛋白远程影响并阻止免疫细胞确定对肿瘤发起抗癌攻击。因此，外泌体携带的PD-L1不是关闭肿瘤表面的免疫反应，而是在免疫细胞到达肿瘤之前就抑制了免疫细胞。Iwo 

除了与免疫耐药的机制密切相关外，外泌体还越来越多地被认为是疾病的生物标志物和预后因子，具有重要的临床诊断和治疗意义。除此之外，它们还有潜力被用于临床，作为基因和药物递送的载体。在肝癌领域，主要集中在靶向治疗药物耐药机制的探讨和肝癌的诊断领域。

参考文献

1.Jianchun Duan et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer A Systematic Review and Meta-analysis.2. Citation: Sinha, et al. Trends in Research on Exosomes inCancer Progression and Anticancer Therapy. Cancers 2021, 13, 326.

3. Mauro Poggio, et al. Suppression of Exosomal PD-L1Induces Systemic Anti-tumor Immunity and MemoryCell 177, 414–427, April 4, 2019.

4. Bo Shao, et al. Effectsof Tumor-Derived ExosomeProgrammed Death Ligand 1 on Tumor Immunity andClinical Applications. FrontCell Dev Biol. 2021; 9: 760211.

5. Dhouha Daassi , et al. The importance of exosomal PD-L1intumour immune evasion.Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):209-215.

6. Raghu Kalluri, et al. The biology, function, andbiomedical applications of exosomes. Science 367, 640 (2020).

7. Junjie Xu, Lin Ji,et al. CircRNA-SORE mediates sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1. Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:298.

8. Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(534).

9. Butte M J, Keir M E, Phamduy T B, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses[J]. Immunity, 2007, 27(1): 111-122.

10. Yanping Wei, Xuewu Tang, et al. An RNA–RNA crosstalk network involving HMGB1 and RICTOR facilitates hepatocellular carcinoma tumorigenesis by promoting glutamine metabolism and impedes immunotherapy by PD-L1+ exosomes activity. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:421.

11. Daassi, D., Mahoney, K.M. & Freeman, G.J. The importance of exosomal PDL1 in tumour immune evasion. Nat Rev Immunol (2020). Doi：10.1038/s41577-019-0264-y IF=44.019