Science子刊封面文章！川大华西赵旭东教授团队：益寿如此智能
当爱好抗衰的你在吃槲皮素、漆黄素等天然提取物的时候在想什么？是身体的衰老细胞能被清除多少？还是在动物身上实现的64.2%益寿效果到底能不能在人类身上实现呢？
衰老细胞清除抗衰法发展已久，但研究这种方法的人们苦“副作用”久矣！这些Senolytics（清除衰老细胞）药物一顿顿咔咔乱Sha，伤敌一千自损一百。
最近，四川大学华西医院赵旭东教授团队在《Science》子刊上发表封面文章，展示了一种安全性更高、能点对点精准打击的Senolytics方法，并展示其在抗衰方面的强大潜力[1]。
图注：文章标题及其炫酷的封面（实际是小鼠荧光成像图）
就像雪崩的时候没有一片雪花无辜，一个个体的衰老中，每一个赖着不走的衰老细胞也都难辞其咎。
早在2004年，就有研究者在研究衰老细胞标志的时候提出：“这（衰老细胞）或许能提供新的抗衰老治疗方法”[2]。自此，达沙替尼、槲皮素、漆黄素……Senolytics相关研究开始占据抗衰老的一部分，并将这一独特“抗衰部门”经营得有声有色，吸纳了大批抗衰物质。
但是，类黄酮类等让Senolytics抗衰疗法大放光彩的抗衰物质也有自己的烦恼：虽然能抗衰，甚至延寿水平能达到64.2%，它们还是存在严重的副作用问题。
图注：经典、常见的一、二代Senolytics[3]
比如，上述表格里展示的常见Senolytics中，达沙替尼的副作用和ABT263的副作用都很明显[4]……
研究者们将它们的这种毒副作用归因于脱靶效应，即，除了能杀死衰老细胞，它们对正常细胞可能也有不良影响，而为了解决这种问题，相关研究提出了“肇事逃逸”的概念：短期/间歇。只要我撤药够快，副作用就追不上我[5]！
肇事逃逸不如安全驾驶！如果既能抗衰，还能精准打击衰老就好了。
在这个与Senolytics斗智斗勇的过程中，有些研究者开始思考，衰老细胞伴随人类一生，年轻时衰老细胞与人和谐共处并不会促衰，是因为它们在越界作妖之前就已经被immune细胞及时干掉了。
那为什么老年人的衰老细胞清除不掉呢？有两方面原因：①Immune衰老，能干掉衰老细胞的免疫细胞变少、变弱了；②衰老细胞变狡猾了，它们拥有了躲开immune细胞追S的能力。
图注：衰老细胞堆积的原因
immune细胞中有一种叫NK细胞（自然S伤细胞），是衰老细胞的immune监视主力军，其优势在于，NK细胞表面有一种激活性受体NKG2D，能在与衰老细胞表面的相应配体结合后激活NK细胞[6]。
抓到衰老细胞并兴奋起来后，NK细胞会释放能破坏衰老细胞结构的穿孔素、颗粒酶和细胞因子等，让衰老细胞彻底破碎、S亡。
但是有些衰老细胞为了不被NK细胞干掉，可以选择少表达NKG2D的配体来避免引起NK细胞的注意；或者选择表达另一种蛋白，抢先去结合NK细胞上的另一种受体NKG2A，这种受体和NKG2D正好相反，能抑制性NK细胞活性。NK细胞兴致缺缺，衰老细胞逃过一劫[7]。
衰老细胞天敌摆烂了怎么办？针对这种衰老细胞清除问题②，川大华西的这篇研究决定，人为再补一批进去！但是替补队员就不能再用会被蒙蔽的NK细胞了，于是他们就选上了immune细胞中的另一主要成分——T细胞。
但是T细胞原本并非杀衰老细胞的专属队伍，对衰老细胞也不熟悉，怎么办？没关系，研究者们会出手。
图注：T细胞+“感应器”CAR结构=加强版改装细胞：CAR-T
他们给T细胞装备上了NAK2D配体感受器，只要碰到了表达该配体的衰老细胞，就会迅速激活，然后采取和NK细胞一样的穿孔素、颗粒酶和细胞因子等“组合拳”消灭衰老细胞。
他们尝试了自然衰老（生长分裂了太长时间），或者用药物诱导衰老的不同种人类细胞，发现这种改装T细胞都能很好地完成清除任务，即使是NKG2D配体表达量不那么高，能躲掉NK细胞追S的衰老细胞，也逃不掉改装T的铁骑。
图注：对于不同诱导方式造成的不同细胞衰老，改装T细胞都有着卓尔不群的清除能力
能清除衰老细胞不代表能抗衰呀，于是接下去研究者们进一步用实验动物去验证这种改装T细胞的抗衰能力。
No.1
小鼠：咋每次变年轻的都是我呢
和对细胞的处理一样，对小鼠的研究分为诱导衰老（催熟加速版）和自然衰老两种情况。
当被X光照射了3个月后，乌黑油亮的小鼠已经白了头，他们体内各组织的衰老标志蛋白P16INK4a表达大增，代表衰老细胞的NKG2D也大幅上调。就这么持续“催熟”了11个月后，研究者们给这些小鼠输注了少量改装T细胞。
图注：被“催熟”的小黑鼠
在改装T细胞的作用下，“被衰老”小鼠的皮下脂肪增多了，骨损失减少了，肌肉萎缩现象也减轻。对应的，这些小鼠跑步耐力、握力和步行速度都有所改善，生活质量得到了极大提升。
从分子层面探索，研究者们也发现，衰老细胞中常见的衰老标志物，如β-半乳糖苷酶、周期蛋白P16INK4a、P21、衰老相关分泌表型（各种火火性因子）等都明显下降。
表里如一，被“催熟”的小鼠们真的年轻化了！
图注：改装T对诱导衰老小鼠的改善作用
对于自然衰老的小鼠，这种改装T细胞也表现出了明显的抗衰效果。
在24月高龄（约为人类80岁）的小鼠体内打入改装T细胞，到27.5月龄（约为人类92岁）时，仍然能检测到改装T细胞在小鼠身体里存在；到30月龄（约为人类100岁）时，研究者们还观察到它们骨质在变好，身体机能在显著改善，属实是越老越硬朗了。
在这些百岁老鼠的身体里，通过血检能够发现，它们的生化标志均有所改善，整个鼠生焕发新生。
图注：自然衰老小鼠的各种改变、好转
No.1
恒河猴+食蟹猴：能帮我们抗衰，那人类也不远了
为了进一步证实这种改装T细胞的抗衰效果，也为了探究它的安全性，这项研究还在更贴近人类的模式生物身上展开了实验：恒河猴和食蟹猴，两种非人类灵长类动物。
图注：恒河猴（左）与食蟹猴（右）
他们挑选了最易随年龄增长而衰老的脂肪组织作为衰老代表进行研究，并从相当于人类60岁的年龄开始给猴子们输注改装T细胞。在输注改装T细胞短短2个月后，这些猴子脂肪组织里的衰老标志物β-半乳糖苷酶就大幅减少，反映猴子们衰老程度的降低。
更重要的是，研究者们还密切监测了这些接受改装T细胞治疗的猴子的代谢酶、YAN性细胞因子等血常规指标，还评估了它们的身体机能，均未监测到明显异常。
图注：改装T在实验猴体内不仅有抗衰有效性（上），也有安全性（下）
能让实验猴变得更年轻，却不需要付出和其他Senolytics药物相类似的副作用代价，这种抗衰方法顿时看上去变得更“香”了！
———///———
验证了细胞，验证了小鼠，又验证了猴子，这种改装T细胞所代表的“精准靶向Senolytics”疗法正在一步步向人类走来。
其实，这种名为CAR-T的改装T细胞疗法，并非是衰老生物学里的首创，在A症治疗中，CAR-T已经因为能精准靶向并高效清除癌细胞，通过了层层考验成功上市，并将部分A症的治愈率提升到90%以上[8]。
也就是说，这不仅是一款更安全的Senolytics药物，还是一款有更大可能得到食品药品监督局认可的抗衰方法！既然用在A症治疗上已经拥有了获批上市的经验，那是不是我们也能大胆猜测，作为抗衰手段的Senolytics CAR-T，有可能成为首个正式抗衰药呢？
—— TIMEPIE ——
这里是只做硬核续命学研究的TIMEPIE，专注“长寿科技”科普。欢迎评论区留下你的观点和我们一起讨论。此外，【衰老干预大会】正在筹备中，通过这张”长寿船票“可与国内外顶尖学者大咖面对面交流，获得前沿科研信息和抗衰理念。同时开放招展，诚邀相关企业、机构共同参加，感兴趣欢迎来对话框交流。
