nature子刊：表观遗传衰老路上，离不开其他标识“鼎力相助”
前段时间，49岁的不老男神林志颖因为车祸伤到面部，很多人不禁感慨：“岁月都无法在他脸上留下痕迹，但是车祸却做到了”
抛开护肤、医美等因素，“身份年龄”相同但“生理年龄”不同才是林志颖看上去和其他49岁中年人“判若隔代”的真实原因，而生理年龄的测量也正是对衰老的“评估”中不可或缺的一种，生理年龄和身份年龄的差异很大程度上反映的正是一个人的衰老程度。
生理年龄如何评估？又和哪些衰老标识相关呢？快来跟着小编一起，看看美国加州大学的“生理时钟之父”Steve Horvath在生物学顶刊《Nature》专门为衰老设立的子刊《Nature Aging》上为你解析“身不对龄”的详细原因[1]。
能测量生理年龄的“生理时钟”有很多种，但是其中最准确、应用最广泛，以至于能自成一系的，正是Steve Horvath所开创的“表观遗传时钟”[2]。
图注：各种测量“生理年龄”的“时钟”
人随着年龄进展，身体机能发生变化，很大程度上不是因为遗传物质DNA发生了突变，而是因为这些DNA的表达在不断改变，基因们还好好地待在细胞核里，但是有的沉寂有的却活跃，继而造成整个个体的改变[3]。
而“表观遗传”就是控制着这些“表达变化”的“小按钮”，按下去就能改变基因的表达水平。像派派文章中时不时能看到的“DNA甲基化”、“组蛋白乙酰化”等，都属于表观遗传的范畴。
图注：DNA上的表观遗传“小按钮”，按一个，DNA表达变化一下
那么，把大部分人在某一年龄的表观遗传情况进行统计汇总，就能制作出一个“年龄和现象一一对应”的数据集。当再输入“现象”，这个数据库也就能吐出对应的均值年龄，至此，一个热腾腾的“表观遗传时钟”就新鲜出炉了！实际上Steve Horvath等研究者们做到的更多，他们的巧手下，进去的是血液/皮肤样本，出来的不仅仅是“生理年龄”，还有衰老情况、疾病风险、全因死亡率等[4]。
图注：表观遗传时钟宛如“自动化机器”
之前，在“抗衰教父”大卫辛克莱的专访中，他披露了自己“活了51年却只有31.4岁”的“惊天大秘密”，以及“抗衰秘籍”。这里的31.4岁便是表观遗传时钟检测的结果。
图注：大卫辛克莱的“抗衰秘籍”
很多人从“抗衰秘籍”中只看到了“每天服用抗衰药物”，可是让他身体呈现31.4岁的真的只是抗衰药物吗？Steve Horvath：并不是。
2013年，衰老学经典文章《The hallmarks of aging》横空出世，第一次系统性地用“九大标识”来概括衰老的过程和标志，而表观遗传时钟的基石——表观遗传改变也位列一席[5]。
图注：衰老的九大标识
衰老就是因为在这“九大标识”的共同作用下催生的，同时它们互相影响，相互作用，在彼此发挥作用的时候“拱一把火”。Steve Horvath等研究者正是应用表观遗传时钟探究清楚了，“表观遗传改变”是如何和其他标识互作的[1]。
No.1
共同进退，你衰我衰大家衰
营养感知失衡。研究者们应用热量限制模拟物雷帕霉素处理小鼠，除了出现了延寿的效果外，测量小鼠的表观遗传年龄就会发现，小鼠随年龄增加的表观遗传老化得到了缓解，甚至逆转。
图注：“打败”营养感知失调“附赠”表观遗传改变缓解
线粒体功能损伤。和营养感知失调一样，研究人员采用了2种作用效果相反的药物来处理小鼠细胞。用线粒体损伤药CCCP处理后，它们的表观遗传老化进展得更快了，而用线粒体生物发生促进药苯扎贝特处理后，它们的表观遗传老化被缓解了，效果立竿见影。
图注：影响线粒体损伤的药同步影响表观遗传老化
干细胞耗竭。通过时钟的检测研究者们发现，干细胞的生理年龄小，而分化细胞的生理年龄大，所以当一群细胞混合在一起接受检测的时候，干细胞的比例显得尤为重要。也因此，干细胞耗竭伴随着表观遗传加速衰老。
图注：干细胞集群年轻于所有细胞集群年轻于干细胞耗竭集群
细胞间通讯改变。细胞间通讯改变和表观遗传改变之间的密切关系早在几年前就被证实了，将年轻大鼠的血浆部分输注到老年大鼠中，老年大鼠的生理年龄恢复年轻[6]。
No.2
十动然拒，坚守自己的衰老地盘不动摇
有些标识选择和“表观遗传改变”共同进退，那么就也有标识选择“坚守地盘”，独自促衰。
端粒损耗。在表观遗传时钟面世之前，端粒长度对寿命的预测“一家独大”[7]。一山不容二虎，端粒损耗和表观遗传改变是否存在互相影响呢？答案是否定。
随着时间的流逝，细胞们看上去好像是达成了端粒也缩短、表观遗传也改变的和谐场面，其实不然，当把其中一个扼制住——应用端粒酶维持住端粒的长度后，表观遗传时钟“头也不回继续前进”，丝毫不受影响。
图注：在端粒酶的作用下，新生纤维母细胞（左）和人上皮细胞（右）的表观遗传衰老均没有受到影响（S点开始已经衰老了）
基因组不稳定。和表观遗传改变DNA表达不一样的是，基因组不稳定直接改变DNA本身，会造成DNA的断裂等，从而影响细胞周期促进衰老。但是共同影响DNA的两大标识却大路朝天各走一边：通过电离辐射强行打断细胞的DNA后，表观遗传衰老的速率并不会被影响。
图注：在电离辐射（红色）的作用下，表观遗传衰老进程丝毫不受影响，蓝色为对照组
细胞衰老。研究者们用NR等常见的激活细胞类抗衰药物处理细胞后发现，细胞的生存时间延长了，但是表观遗传衰老进程却没有得到缓解。
图注：延长细胞寿命改善不了表观遗传衰老
No.3
吃瓜看戏，尚不明朗
目前，“九大标识联盟”里只剩下一个蛋白质稳态丧失尚不明确是否和表观遗传改变相关联，仍在“吃瓜看戏”，但是在将来，也一定会将其“拉入战局”，探究它对表观遗传的影响。
时光派点评
至此，表观遗传改变和其他8大标识之间的关系逐渐明朗。和细胞间通讯改变、营养感知失调、线粒体功能损伤和干细胞耗竭“并肩前行”，和细胞衰老、基因组不稳定和端粒损耗“泾渭分明”，还留一个蛋白质稳态丧失“关系不明”。
但是可以明确的是，衰老是多平行机制的结果，抗衰自然也是。就像大卫辛克莱，抗衰药物NMN可能会延长他的寿命，但真正让他身体呈现31.4岁却是每天饮食限制、坚持运动等各种“日常抗衰好习惯”的协同作用。
想要像辛克莱一样“年轻20岁”，单靠某一种药物措施是不够的，需要每一位抗衰人从不同角度入手，坚持良好生活习惯。
参考文献
[1] Kabacik, S., Lowe, D., Fransen, L. et al. (2022). The relationship between epigenetic age and the hallmarks of aging in human cells. Nat Aging, 2, 484–493. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00220-0
[2] Jylhävä, J., Pedersen, N. L., & Hägg, S. (2017). Biological Age Predictors. EBioMedicine, 21, 29–36. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.03.046
[3] Morris, B. J., Willcox, B. J., & Donlon, T. A. (2019). Genetic and epigenetic regulation of human aging and longevity. Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1865(7), 1718–1744. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.08.039
[4] Oblak, L., van der Zaag, J., Higgins-Chen, A. T., Levine, M. E., & Boks, M. P. (2021). A systematic review of biological, social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration. Ageing research reviews, 69, 101348. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101348
[5] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039
[6] Horvath, S. et al. (2020). Reversing age: dual species measurement of epigenetic age with a single clock. Preprint at bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.07.082917
[7] Kagawa Y. (2012). From clock genes to telomeres in the regulation of the healthspan. Nutrition reviews, 70(8), 459–471. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2012.00504.x
