细胞经典“花样死法”铁死亡——细胞器作用之溶酶体

上期内容主要介绍了线粒体在细胞铁死亡发生过程中的作用，本期小恒带大家了解一下溶酶体在这一过程中的作用。

溶酶体是铁的储存库，可以引发铁死亡。溶酶体是酸性膜结合细胞器，通过三种机制导致铁死亡：自噬的激活、溶酶体组织蛋白酶的释放以及溶酶体铁或一氧化氮的积累。

巨自噬是一种溶酶体依赖性降解途径（前几期内容有详细介绍，感兴趣的小伙伴可以去查看学习），其特征是形成称为自噬体的双膜结合囊泡，自噬的调节通过自噬相关 (ATG) 蛋白的级联信号传递实现。敲除ATG基因，例如ATG3、ATG5、ATG6、ATG7、ATG13和微管相关蛋白1轻链3B（MAP1LC3B，也称为ATG8），可抑制许多癌细胞中的铁死亡[2]。然而有研究表明敲低ATG2A会增加Fe2+的摄取从而促进人宫颈癌Hela细胞的铁死亡[3]。

另外，几种选择性自噬途径（铁自噬、伴侣介导自噬、钟表性自噬以及脂滴自噬）可通过去除不同的物质（包括铁蛋白、SLC40A1、GPX4、ARNTL和脂滴LD）来促进铁死亡（图3a）。首先，核受体共激活剂4(NCOA4)介导的铁蛋白自噬[4]和多螯体1(SQSTM1/p62)介导的SLC40A1自噬降解[5]通过增加细胞内Fe2+水平来促进铁死亡。其次，LDs的自噬依赖性降解增加了铁死亡过程中脂质过氧化的游离脂肪酸供应[6]。第三，SQSTM1介导芳烃受体核易位子样（ARNTL/BMAL1）的自噬降被称为钟表性自噬，通过增加细胞内PUFA的水平促进铁死亡诱导[7]。第四，分子伴侣介导的自噬(CMA)通过促进GPX4降解，导致脂质过氧化增加，从而有利于铁死亡[8]。而鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1，也称为ASM）的激活进一步增强了这一过程，ASM是一种在鞘脂代谢中起主要作用的溶酶体酶[9]。

溶酶体膜电位增加是由各种细胞死亡刺激驱动的溶酶体依赖性细胞死亡的初始信号。最近，溶酶体组织蛋白酶的释放，特别是组织蛋白酶B(CTSB)，被认为是导致铁死亡的原因（图3b）。CTSB通过至少两种潜在机制介导铁死亡。首先，CTSB从溶酶体易位到细胞核，导致DNA损伤和随后的STING1依赖性铁死亡[10]。CTSB还可以充当特定的组蛋白H3蛋白酶并裂解H3导致铁死亡[11]。除了溶酶体功能抑制剂（例如巴弗洛霉素A1、氯化铵、胃酶抑素A和CA-074Me）外，组织蛋白酶的基因阻断还可限制癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中erastin诱导的铁死亡[10,11]。

溶酶体依赖性铁死亡的其他机制涉及溶酶体铁或一氧化氮的积累（图3c）[12]。该过程导致二氯乙酸诱导的结直肠癌细胞干性抑制[13]、溶酶体蛋白前塞塞蛋白（PSAP）介导的神经元死亡的丧失[14]或恶性间皮瘤细胞中非热等离子体激活的林格氏乳酸触发铁死亡[15]。作为一种防御机制，核转录因子EB(TFEB)的激活可以通过诱导抗氧化剂超氧化物歧化酶1(SOD1)基因表达来抑制溶酶体依赖性铁死亡[16]。内吞囊泡中CD44介导的铁摄取补充溶酶体铁，导致铁死亡的敏感性增加[17]。

总之，溶酶体和细胞核之间的串扰可以建立调节铁死亡的反馈机制。但溶酶体胞吐作用是否会导致铁死亡过程中的膜重塑和修复还有待研究。以上即为溶酶体参与调节细胞铁死亡过程的主要机制。下期内容小恒将继续带来内质网在铁死亡过程中的作用，感兴趣的小伙伴可以留意一下～

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参考文献：

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