海马GABA能中间神经元参与记忆活动的研究进展和未来研究方向
神经科学中最吸引人的问题之一是围绕着大脑高效、持久地捕获和存储信息的能力。它必须处理来自感觉器官的连续输入，同时编码可以持续一生的记忆。是什么细胞、亚细胞和网络水平的机制构成了这种长期信息存储能力的基础？此外，不同类型的GABA能中间神经元对这一过程有什么贡献？
近日，柏林自由大学、柏林洪堡大学和柏林健康研究所神经科学研究中心的成员在Neuron发表重要综述，综述主要探讨三个方面：（1）海马中间神经元类型及其连接的描述，（2）中间神经元的可塑性，以及（3）中间神经元在记忆相关节律中的活动模式，包括长程中间神经元和去抑制的作用。作者探索了这三种元素如何共同造就抑制性回路的显著多样性，从而塑造了海马体中记忆的处理。
1、中间神经元类型与微环路
1.1 “经典”的中间神经元分类
皮层回路的一个典型差异在于大多数（80%-90%）兴奋性谷氨酸能锥体细胞（PC）和少数抑制性GABA能中间神经元之间。数十年来对啮齿动物海马CA1区中间神经元的研究，包括对麻醉和清醒动物的记录，产生了29种不同的类型[Fig.1]，其中许多在体内具有不同的作用。
Figure 1 海马中间神经元多样性
1.2 长程投射中间神经元
尽管GABA能细胞主要被认为是局部靶向的中间神经元，但也有一组不同的远程投射（LRP）中间神经元。在海马体中，已经描述了三种主要的投射模式，它们可能与不同的功能作用相关。第一组是CA1中的海马后投射（retrohippocampal-projecting）中间神经元，其特征是局限于内嗅皮层（EC）和海马下托复合体内（通常被称为“海马后”的区域）。第二组LRP中间神经元是背向投射（back-projecting）的中间神经元，投射“背向”CA3和齿状回（DG）的大部分上游区域。海马外投射（Extrahippocampally-projecting）的中间神经元构成第三组LRP中间神经元。该组包括投射到一个或多个海马外区域的SOM细胞群，包括同侧内侧隔区（MS）、内侧EC（MEC）、纹状体和对侧DG。
1.3 连接和微环路
每种中间神经元类型的作用不仅由其表达谱、形态和固有电学性质决定，还由其连接性决定。在结构方面，一系列研究揭示了CA1锥体神经元和11种显著的中间神经元类型之间的连接：CA1 PC（锥体细胞）接收大约1120个抑制性突触，包括来自常春藤细胞（ivy cell）的大约420个；来自PV BC（篮状细胞）的180个；140个来自NGFCs（神经胶质细胞）；BiCs（双层细胞）和CCK-BC各自贡献约100个突触；O-LM（oriens lacunosum分子）细胞约80个；以及AAC（吊灯细胞）的30个。
2、海马中间神经元突触传递的可塑性和内在兴奋性
2.1 PC至IN的突触可塑性
海马中间神经元的可塑性不如海马PCs的可塑性研究得充分，直到最近才开始被阐明。到目前为止，研究得最好的海马中间神经元突触可塑性形式是PC在中间神经元上形成的谷氨酸能突触的可塑性（PC到IN突触可塑性）[Fig.2]。
Figure 2 PC-IN的突触可塑性
2.2 IN至PC的突触可塑性
重要的是，在PC上的GABA能突触也有可塑性的记录。这种IN到PC的突触可塑性，也称为突触前抑制可塑性[Fig.3]，涉及突触后GABA受体或GABA释放量的变化，并可能导致LTP或LTD。
Figure 3 IN-PC的突触可塑性
2.3 内在兴奋性
此外，除了突触可塑性外，介导传入信号（如钾通道）整合的电压依赖性的电导特性变化也会引起神经元兴奋性的变化。这种内在兴奋性（IE）的可塑性可以是输入或细胞特异性的，最近仅在少数中间神经元类型中进行了描述[Fig.4]。
Figure 4 海马中间神经元的内在兴奋性实例
3、海马中间神经元在节律和SWRs中的活动模式
在海马体中，主要的电记录特征因动物的行为背景而异：θ振荡（4–10 Hz）出现在运动行为和快速眼动睡眠期间。相反，在非活动清醒和慢波睡眠期间，涟漪（ripples）和SWR（120–250 Hz）占主导地位。θ振荡活动与海马中的学习和记忆编码有关，而SWR相关活动与海马巩固和回忆θ振荡期间存储的记忆的能力有关。
3.1 局部中间神经元的放电模式
局部回路中间神经元在海马（主要是CA1区）的节律生成中的发挥重要作用[Fig.5]。此外，对特定中间神经元亚类的靶向操作已经证明了这些细胞在调节海马节律的基本特性（如振荡频率和功率）方面的重要性。值得注意的是，PV细胞在海马体中产生振荡的特定作用已经被证明：PV中间神经元中NMDA受体的亚基GluN1的靶向缺失降低了θ振荡在运动和快速眼动睡眠中的功率，并损害了工作和空间记忆任务中的记忆表现。
Figure 5 θ和ripple振荡过程中CA1局部中间神经元的活性
3.2 LRP中间神经元的放电模式
由于记忆的形成涉及海马和其他皮层区域之间的信息传递，最近描述的LRP中间神经元参与海马节律尤其令人感兴趣。本文中，作者总结了三个主要组中的LRP的发现[Fig.6]。
Figure 6 θ和ripple振荡过程中CA1长程投射中间神经元的活性
总结展望：
尽管与兴奋性细胞相比，中间神经元的数量相对较低，但它们无疑是正常大脑功能的主要决定因素。作者讨论了许多局部和远程投射的海马中间神经元亚型在分子、解剖学、电生理和连接图谱方面的已知差异，并指出了当前的知识空白。
尽管在过去的几十年里取得了很大的进展，但目前仍然缺乏对单个神经元特征以及众多海马中间神经元在环路和行为水平上的功能作用的完整理解。随着越来越精细的方法进行更全面的细胞表征，将为中间神经元提供更加完整的概述。
另外，文章中还提出了若干研究视角，包括：
1、不同类型的海马中间神经元对记忆功能的贡献是什么？
2、局部中间神经元和长程中间神经元的连接基础：它们如何为记忆振荡服务？
3、去抑制在海马SWRs中的可能作用？
4、如何通过抑制性长程投射进行海马外记忆交流？
5、海马中间神经元的可塑性诱导与其在控制环路动力学和记忆相关节律中的作用之间是否存在联系？
参考文献
Tzilivaki, Alexandra et al. “Hippocampal GABAergic interneurons and memory.” Neuron, S0896-6273(23)00475-0. 14 Jul. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.06.016
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
