ASCO靶点追踪丨LAG-3双特异性抗体及联合方案研究现曙光
LAG-3靶点作为继CTLA-4、PD-1之后的第三款免疫检查点抑制剂靶点，曾经被寄予厚望，但却一直收效甚微。2023 ASCO及2023 ASCO GI大会上分别公布了LAG-3单抗、PD-1/LAG3双抗的最新研究进展，似乎又有一些突破的曙光。
——LAG3单抗联合PD-1单抗进展——
本次ASCO大会上，信达生物公布了两项IBI110 (抗LAG-3单抗)联合信迪利单抗研究，分别是一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交接部腺癌、一线晚期肝细胞癌。
标题：IBI110 (抗LAG-3单抗)联合信迪利单抗一线治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界部腺癌的疗效和安全性：Ib期研究数据更新。NCT04085185
研究背景
信迪利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）已成为中国未经治疗的晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJ AC）患者的标准治疗。PD-1和LAG-3的双重抑制可能进一步提高抗肿瘤效果。在此，我们介绍了IBI110 (抗LAG-3单抗)联合信迪利单抗一线治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界部腺癌的最新安全性和有效性结果。
研究方法
这项Ib期研究纳入了既往未经治疗、不可切除、局部晚期或复发的患者/转移性HER2阴性GC/GEJ AC。
患者接受IBI110 200mg IV Q3W和信迪利单抗200mg IV Q4W加XELOX（奥沙利铂130 mg/m2 Q3W和卡培他滨1000mg mg/m2/次，每日两次[BID]）直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡。
主要研究终点是根据RECIST v1.1评估联合治疗的安全性、耐受性和疗效。
研究结果
截止到2023年1月9日，17例患者处于可评估阶段（中位年龄：61岁；ECOG PS=1），所有患者都发生了任何级别的TRAE。最常见的TRAE是中性粒细胞计数下降（64.7%），白细胞计数下降（52.9%），血小板计数下降（52.9%）。11名患者（64.7%）发生3级以上TRAE，与任何级别的TRAE一致。3例受试者发生了三级或以上免疫相关不良事件(irAE)；未发生与治疗相关的死亡事件。
数据截止点，在17名疗效可评估的患者中，中位随访13.1个月（95%CI，7.1-NC），未确认和已确认的客观反应率（ORR）分别为88.2%（95% Cl，63.6-98.5）和64.7%（95% Cl，38.3-85.8）。疾病控制率（DCR）为94.1%（95% CI，71.3-99.9）。中位反应持续时间（DoR）为11.6个月（95% Cl，2.5-14.4），无进展生存期（PFS）为12.9个月（95% Cl，3.8-15.8）。未达到中位总生存率（OS），12个月OS发生率为70.6%（95%CI，43.1-86.6）。
研究结论
IBI110(抗LAG-3单抗)与信迪利单抗和XELOX联合用药在晚期一线胃腺癌患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的效果。这是首次显示LAG3加PD-1抑制剂联合化疗对该人群具有临床益处的阳性试验。
标题：IBI110 (抗LAG-3单抗)联合信迪利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性：Ib期研究的初步结果。NCT04085185
28例既往未接受过系统治疗的不可手术或转移性肝细胞癌受试者接受了IBI110（200mg，Q3W）联合信迪利单抗和仑伐替尼治疗，其中27例受试者完成了至少一次基线后肿瘤评估。截至2023年3月22日，中位随访时间达12.2个月（95% CI, 11.0-12.6）；客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为29.6%和85.2%；中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95% CI, 5.7-NC)；PFS数据尚未成熟，仍需继续随访；中位OS尚未达到。
安全性方面，16名患者发生了三级或以上的TRAE，最常见的三级或以上TRAE为高血压（25%）和血小板计数降低（7.1%）。
研究结论
IBI110 (抗LAG-3单抗)联合信迪利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌
显示出良好的治疗活性和生存益处，且安全可控。这种组合治疗需要在这一人群中进一步探索。
——PD-1/LAG3双抗进展——
2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，三项以复旦大学附属中山医院任正刚教授为第一作者的肝癌治疗领域的研究被大会接受，并在“Poster Session”环节展示交流，其中一项研究评估了PD-1/LAG-3双特异性抗体Tebotelimab（MGD013）对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效（Abstract 578）
【Abstract 578】Tebotelimab（一种PD-1/LAG-3双特异性抗体）用于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者：一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩大研究
Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.
第一作者及研究PI：任正刚，复旦大学附属中山医院
研究背景
靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为晚期肝细胞癌（aHCC）的既定治疗方法，但在治疗患者中的客观缓解率（ORRs）较低。LAG-3和PD-1通路的双重抑制在激活T细胞和改善免疫反应方面表现出协同作用。Tebotelimab（特泊利单抗），也被称为MGD013，是一种双特异性四价DART分子，可与PD-1和LAG-3结合。本研究是一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展研究，旨在评估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。
研究方法
本研究纳入之前接受过≥1次全身治疗、有或没有免疫检查点抑制剂（CPI）暴露的符合条件的aHCC患者。剂量递增阶段对Tebotelimab 120、240、400和600 mg进行评估。Tebotelimab在每个28天周期的第1天和第15天静脉注射，每两周一次（Q2W）。剂量扩展阶段有两个队列，一个队列为接受过免疫检查点抑制剂治疗（CPI经治组），一个队列为免疫检查点抑制剂初治队列（CPI初治组），两个队列均接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗。主要终点是剂量递增阶段的安全性，以及扩展阶段根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。研究设计见图1。
图1. 研究设计
（引自大会发表的壁报）
研究结果
至2022年4月27日数据截止时，有13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制毒性，确定的RP2D为600 mg Q2W。
在剂量扩展阶段，纳入69例患者（CPI经治队列33例，CPI初治队列36例），中位年龄57.0岁，男性占87.0%，ECOG为1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原学者占84.1%）。所有患者接受了≥1剂tebotelimab，CPI经治队列和CPI初治队列的中位随访时间分别为9.2个月（1.6~16.6）和5.4个月（1.0～16.3）。治疗持续时间和相对剂量强度（每个周期的实际剂量与计划剂量之比）在CPI经治队列分别为2.4个月（范围：0.5～13.1）和100.0%（范围：37.5～103.7），在CPI初治队列分别为2.6个月（范围：0.5～15.5）和99.7%（范围：59.7～116.7）。
——AK129 康方生物 ——
2022年8月22日，据CDE公示，康方生物提交AK129注射液的临床试验申请。
AK129是康方生物自主研发的靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体。目前，康方已经推动PD-1/CTLA-4双抗上市销售、PD-1/VEGF双抗进入大III期，双抗的靶点选择，目前看，是基于已成药靶点，作用机制又在双免/免疫联合靶向的方案中得到验证。能够有效提升成药的可能性。
本号重点关注PD-1/LAG3靶点的选择，在过往的临床试验中，LAG3单抗单药应用的临床结果较差，与PD-1单抗联用，在多项研究中取得不俗表现。而随着双抗技术的迭代升级，PD-1/LAG3双抗会否能带来新的突破，在安全性有保证的基础上，不排除进一步联用其他药物扩展肿瘤适应症的可能。本文接下来，回溯LAG3靶点的研发进展。
——单打不行，联用王者的LAG3——
鉴于抗PD-1单抗的巨大成功和当前面临的研发内卷和竞争白热化的态势，寻找下一个堪比PD-1的可成药靶点，一直是各家企业的研发重点。只是失败者众多，成功者鲜有。毕竟，如何将II期小样本的ORR获益转变为III期大样本的PFS和OS获益，将严格考验产品的能打性，也是当下回归创新药治疗临床患者获益的大势所趋。所以，我们也看到从各种新靶点败退下来的一众资本和企业开始聚焦PD-(L)1靶点的小分子抑制剂，抗PD-1和CTLA-4单抗的生物类似药，以期冀能够保留未来联合用药的backbone。而有关堪比PD-1靶点的研发上，CD47和LAG3，都是研发的重中之重，但尚未有产品获批上市，本次我们回顾下LAG3的研发历程。
早在年初的GSK终止LAG-3单抗II期研究，一文汇总LAG3抑制剂格局一文中有对该靶点进行过整理，当时是悲观的情绪，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗体)与Opdivo(PD-1抗体)联合用药治疗黑色素瘤Ⅲ期临床达到PFS主要终点，其次要终点OS还正在观察中。具体的试验方案，其实没有兴趣和动力去仔细查询，毕竟在PD-1和CTLA-4两个靶点都已经验证成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo与Opdivo单药组取得阳性结果，总是觉得有些胜之不武。而且黑色素瘤适应症不足以支撑起LAG-3抗体的未来市场前景。但如若联用其他靶点的单抗，在其他实体瘤领域如若取得III期阳性结果，则将是爆炸性的新闻。让我们在回溯下旧文。
——LAG3 介绍——
LAG3 信息
英文名称：Lymphocyte activation gene 3 protein上市药物数量：0中文名称：淋巴细胞活化基因3蛋白临床药物数量：18靶点别称：LAG-3，CD223，FDC，LAG3，Protein FDC最高研发阶段：临床3期
LAG3 分子背景
LAG-3：继CTLA-4、PD-1/L1,第三个应用于临床的免疫检查点抑制剂
LAG-3是一种抑制性调节分子，在T细胞活化，增殖和体内稳态的调节中发挥重要作用，在T细胞耗竭的免疫微环境中，经常可以发现LAG-3与PD-1共表达。
LAG3基因与人CD4基因具有20％的同一性，并以高亲和力结合MHCII类分子。LAG3不是由静息T细胞表达，而是在T细胞活化后数天上调。LAG3的已知特征和功能使其成为免疫调节的有吸引力的靶标，包括其在T细胞功能的负调节中的公认作用。例如，体外阻断LAG3增加T细胞增殖和细胞因子产生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌肠毒素B，肽或仙台病毒感染引起的T细胞应答下调中存在缺陷。
与效应或记忆T细胞相比，LAG3在耗尽的T细胞上被上调。虽然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中没有改变，但PD1和LAG3的双重阻断逆转T细胞耗竭并且在LCMV克隆和恶性疟原虫感染中以协同方式改善病原体控制。在癌症的背景下，LAG3在TILs上调，并且LAG3的阻断可以增强抗肿瘤T细胞应答。此外，PD1途径和LAG3的双重阻断已经在小鼠和人类中显示出比单独阻断任一分子更有效的抗肿瘤免疫力。
LAG3 在肿瘤上的分布
临床数据显示，在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。
LAG-3和免疫检查点的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）
在T细胞中，TCR结合MHC并刺激活化T细胞，但是LAG-3可以和免疫检查点共同抑制作用于TCR的信号。越来越多研究表明，LAG-3和经典的免疫检查点PD-1共表达于CD4+，CD8+T细胞，特别是肿瘤浸润T细胞。在小鼠模型中，同时阻断LAG-3和PD-1可以消除多数肿瘤。且LAG-3和PD-1双敲除的小鼠模型可以延迟肿瘤的生长并显著的延长小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以损害CD8+T细发挥作用。临床研究中发现LAG-3和PD-1共表达的肿瘤中的T细胞处于耗竭状态。在NY-ESO-1的卵巢癌样本中，LAG-3和PD-1共同作用导致CD8+T细胞无法激活，进而抑制细胞因子释放使肿瘤逃逸免疫系统监督。同样，在NSCLC样本中发现，LAG-3和PD-1/PD-L1的表达正相关，且LAG-3和PD-L1低表达的病人会有较好的预后。LAG-3和CTLA-4两者对免疫系统的抑制作用相似，都是通过劫持细胞抑制细胞增值，刺激免疫抑制细胞Treg的激活并作用于DC细胞。在前房相关免疫偏离（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞中表达显著上调并导致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同时阻断CTLA-4和LAG-3可以抑制T细胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相关的死亡率。
——LAG3 临床项目——
目前，布局该靶点的企业非常多，临床推进速度也很快，施贵宝，赛诺菲，诺华，罗氏等药业巨头也都押注该靶点。国内的信达，恒瑞，也有项目已经上马。
随着PD-1降价幅度的增大，未享受到PD-1红利的几家巨头，估计会更加速其他靶点的开发进度。
——总结——
越来越多的研究表明LAG-3和PD-1共表达于肿瘤的浸润的T细胞，从而抑制相关T细胞的活化，因此临床中多数与LAG-3相关的项目都与PD-1或者PD-L1联用；而在双特异抗体项目中，几乎所有抗体的设计都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的双特异抗体，国内布局PD-1/LAG-3双抗的企业有：康方生物（AK-129）、岸迈生物（EMB-02）、再鼎医药（MacroGenics合作的MGD013）。
