ANEXT安龄生物·外泌体在肿瘤微环境（TME）和免疫串扰中的作用
标题：ANEXT安龄生物·外泌体在肿瘤微环境（TME）和免疫串扰中的作用
ANEXT安龄生物 | 外泌体在免疫调节以及肿瘤微环境中的作用
肿瘤微环境是一个非常动态和复杂的适应系统。细胞内外泌体在诱导血管生成、肿瘤生长转移和基质细胞活化中发挥作用。健康细胞中的细胞应激可以增加外泌体的释放，但会导致癌细胞中的应激状况，主要是由于病理变化。癌细胞给邻近环境带来变化，如营养缺乏、细胞外基质重塑和缺氧。肿瘤环境中的这种变化触发了外泌体分子货物的变化。癌细胞的标志之一是增强氧气和营养物质运输的脉管系统。肿瘤生长诱导缺氧并触发促血管生成和抗血管生成细胞因子的释放，如血管内皮、成纤维细胞、周细胞和内皮生长因子——连续重塑导致渗漏血管结构组织不良。癌细胞对辐射和化疗药物没有反应，其中外泌体在防御机制中起主要作用。化疗药物通过胞吐过程从外泌体反流。例如，携带tetraspanin-8的胰腺细胞衍生外泌体促进血管分支。Tetraspanin-8还调节内皮细胞对癌症外泌体的结合和摄取。前列腺癌外泌体含有胰岛素生长因子受体-1，CSEC酪氨酸激酶和局灶性粘附激酶FAK，先前报道为血管生成启动子。据报道，肺癌来源的外泌体将突变的内皮生长因子受体传递给肺内皮细胞，激活的EGF受体，并通过AKT和MAP激酶途径发出信号传导。这种AKT和MAP激酶途径激活误导VEGF分泌和内皮细胞对肿瘤进展的反应。同一研究小组后来证明，外泌体治疗可以抑制内皮细胞的血管生成。因此，癌细胞来源的外泌体可能提供有效的抗血管生成治疗。证明胶质母细胞瘤细胞外泌体介导的血管生成mRNA在受体细胞内转化为蛋白质的递送。最近的另一项研究报告说，结直肠外泌体将血管生成mRNA递送到内皮细胞，并增强增殖，迁移和管状形成。该研究证实了在内皮细胞中递送促/抗血管生成因子mRNA的外泌体能力。
肿瘤微环境非常复杂，由多个细胞组成，癌症相关成纤维细胞（CAF）分化为肌成纤维细胞，促进肿瘤增殖和癌细胞来源外泌体的CAF操纵。癌细胞来源的外泌体可以促进CAF和基质细胞的获得。癌细胞来源的外泌体也可以通过TGF-β激活MAP激酶途径。已经表明，来自基质细胞的CD81阳性外泌体激活了乳腺癌细胞中的多种信号通路。这种信号传导促进癌细胞运动，转移和肿瘤生长。使基质细胞衍生的外泌体将mRNA转移到乳腺癌细胞，导致RIG-1抗病毒信号传导的激活，对化疗和放疗均有抗性。因此，这种交叉沟通的机制似乎会加重癌症疾病。癌细胞的进展也取决于细胞外基质重塑。癌症相关的成纤维细胞分泌调节ECM组成的蛋白质和糖蛋白。基质金属蛋白酶（MMPs）酶在维持ECM结构中起着关键作用，而保持肿瘤的MMP有助于它们与ECM结合并促进重塑。一些小组报告说，来自癌细胞的循环外泌体会引发特定器官的变化并为转移准备生态位。同样，多项研究表明外泌体也具有免疫激活特性。
然而，一些外泌体已经显示出通过HSP蛋白和mRNA抑制T细胞活化的潜力。癌症外泌体显着诱导DC分化，而不会将其抗原呈递到骨髓细胞，从而产生用于抑制T细胞的TGF-β。肿瘤生长支持进一步的证据，导致单核细胞向M2巨噬细胞表型的转变。癌症外泌体也通过器官向性参与转移，并涉及多种细胞类型的上皮到间充质的转变。还有大量证据表明，外泌体可以转移各种生长因子、成纤维细胞生长和表皮生长，并激活受体细胞中的许多信号通路。外泌体可以从癌细胞转移致癌蛋白EGFR。受体细胞在接受EGFR后激活Map激酶，AKT和蛋白激酶B信号通路并诱导形态重塑并加速癌症生长。这种细胞转化位于EGFRvIII的下游，增加抗凋亡蛋白BCL-xL的表达.含有外泌体的EGFR也触发VEGF释放并激活VEGFR2，内皮细胞促进血管生成。
免疫系统通过NK细胞、CD8 T细胞、B细胞抗体、巨噬细胞和中性粒细胞攻击肿瘤细胞。但是肿瘤细胞发展出一种不同的入侵机制来逃避免疫攻击。自然杀伤细胞通过TGF-β和NKG2DL降低其细胞毒性，并通过NK细胞来源的外泌体抑制T细胞活化和T细胞的杀伤能力。NK细胞可以促进M2表型超过M1，从而促进免疫逃逸和肿瘤生长。NKG2D配体ULPB2释放含有外泌体的ULPB3，并通过其金属蛋白酶ADAM2和10下调NKG17D受体。含有明胶9和LMP1的肿瘤外泌体抑制T细胞增殖。黑色素瘤细胞外泌体携带FasL，FasL杀死/抑制T细胞。此外，癌症外泌体提供CD39和CD73，通过腺苷释放抑制T细胞，单核细胞分化为具有肿瘤促进能力的巨噬细胞。M1巨噬细胞产生IL-10刺激抗肿瘤细胞毒性T细胞，M2巨噬细胞释放IL-12并刺激T-reg细胞。CD45阳性白细胞和表达CD1B阳性髓系细胞衍生外泌体的GR11共培养抑制T细胞，NK，巨噬细胞和DC等免疫细胞。表达PDL1，TGF-β和精氨酸酶-1上调的肿瘤细胞。当DC用肿瘤外泌体处理时，它们会损害LPS介导的DC成熟。同样，携带HSP70和HSP105的肿瘤衍生外泌体（TEX）激活DC，并通过巨魔样受体6和2（TLR4和TLR3）诱导IL-4释放。因此，肿瘤外泌体通过STAT3依赖性金属蛋白酶-9促进肿瘤转移。
来自肿瘤细胞的循环外泌体会干扰癌症的不同治疗。肿瘤外泌体携带肿瘤细胞表面受体来诱饵肿瘤靶向抗体。例如，HER/HER2过表达外泌体可以抵消肿瘤治疗的效果。然后携带NKG2D配体A和B和ULBP1和2的外泌体作为对NK细胞的化学流动物并损害NK细胞功能。TEX通过促进血管生成、迁移、EMT过渡、诱导耐药性和建立转移前生态位在转移级联和侵袭的不同阶段起重要作用。血管生成是一个多步骤的过程，从血管内皮生长因子VEGF / VEGF受体激活开始，为肿瘤生长和转移开发新的脉管系统。TEX携带血管生成刺激因子，如VEGF，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），成纤维细胞生长因子（FGF），转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-8（IL-8）。例如，人类肿瘤，包括胰腺，胶质母细胞瘤和鼻咽癌外泌体，在体内和体外诱导血管生成。TEX还含有高水平的miR-221、syndecan-4和glypican-1，它们通过血运重建从内皮细胞和小管增殖。当肿瘤细胞变得更具侵略性时，它需要迁移到远处。并且最初通过上皮到间充质转化（EMT）开发新的转移生态位进行加工。TEX携带EMT元件，如EMT诱导剂miRNA、TGF-β、β-连环蛋白、IL-6、HIF1α和caveolin-1或vimentin，其通过ECM降解诱导EMT转化，肿瘤内皮细胞表现更具侵袭性。在此过程中，肿瘤细胞失去E-钙粘蛋白和细胞极性，并获得扭曲、蜗牛、N-钙粘蛋白和vimentin。同样，由于PTEN/PI301K途径的激活，缺氧诱导的TEX携带miR-3a-2p以增强巨噬细胞向M3表型的转变。这些报告验证了TEX在EMT过渡中发挥的关键作用。先天性、获得性和新发耐药性仍然是大多数疗法实现癌症治疗干预的主要障碍。先天耐药性通过药物外排泵实现，包括P-糖蛋白和多药耐药蛋白，ABC转运蛋白的过表达。在通过细胞粘附介导的耐药性（CAM-DR）或可溶性因子介导的耐药性（SFM-DR）在肿瘤微环境中通过信号级联暂时获得从头耐药的情况下。癌细胞采用增加药物代谢和解毒，增加药物外排，减少细胞凋亡和减少药物流入。癌细胞通过药物渗透不良和表观遗传修饰进一步防御化疗和辐射。例如，基质和乳腺癌细胞通过旁分泌和并列信号传导的外泌体接触进一步下调化疗和放射治疗损伤局部炎症微环境是形成转移前生态位的因素之一，局部炎症微环境可诱导肿瘤细胞产生肿瘤来源的分泌因子（TDSF），如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。肿瘤来源的外泌体携带PD-1与PD-L1结合，抑制CD8 T细胞的增殖。TEX还募集肿瘤相关中性粒细胞（TAN），肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T（Treg）细胞，这些细胞可能抑制抗肿瘤免疫反应。TEX还含有一种物质，可以抑制免疫细胞功能，NK细胞功能障碍，阻断T细胞活化，抑制抗原呈递细胞，并增强T细胞凋亡以阻断适应性免疫应答。另一项研究报告，在转移前生态位中携带ARG1和活性氧（ROS）的TEX通过TGF-βR1 / TGF-βR2信号通路抑制抗肿瘤T细胞和B细胞。此外，癌症诱导的调节B（B+注册）细胞外泌体通过产生更多的ROS和NO来抑制CD8 T细胞来介导MDSC的免疫抑制和转移功能。转移前生态位基质环境包括成纤维细胞、细胞外基质 （ECM） 和内皮细胞。成纤维细胞产生生长和炎症因子以及基质金属蛋白酶（MMP）和纤连蛋白（FN）。因此，TEX在细胞之间交换信息以促进转移前的生态位。多项研究报告TEX可以促进肿瘤血管生成，血管形成，耐药性和转移前生态位。TEX生物标志物在液体诊断方面具有巨大潜力，能够跟踪肿瘤进展。对癌症和周围细胞之间信号传导有效的外泌体功能由肿瘤微环境组成。因此，源自基质细胞和肿瘤细胞的外泌体对治疗耐药性和癌症进展的所有阶段都有影响。由于其细胞间通讯的内在性质，外泌体在TME增殖和TME治疗耐药性中起着重要作用。
