流行病学筛检思维导图

07筛检

筛检的概念

筛检或筛查是针对临床前期或早期的疾病阶段，运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将未察觉或未诊断疾病的人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来的一系列医疗卫生服务措施。

筛检程序

首先应用筛检试验将受检人群分为两部分，结果阴性者和阳性者；结果阳性者作进一步的诊断，确诊病人接受治疗；非病人与筛检试验阴性者进入随访和下一轮的筛检。

筛检的目的

1、发现隐匿的病例。

2、发现高危人群。

3、了解疾病的自然史，揭示疾病的“冰山现象”。

4、指导合理分配有限的卫生资源。

筛检的类型

1、按照筛检对象的范围分为：整群筛检和选择性筛检。

整群筛检指在疾病患（发）病率很高的情况下，对一定范围内人群的全体对象进行无差异普遍筛检。

选择性筛检又称为高危人群筛检，是指选择疾病的高危人群进行筛检。

2、依照筛检项目的多少分为：单项筛检、多项筛检和多病种筛检。

单项筛检指用一种筛检试验筛查一种疾病；

多项筛检是指用多个筛检试验筛查一种疾病，可增加病人的发现概率。

多病种筛检则是同时在一个人群中开展多种疾病筛查，可以最大程度上节约卫生资源。

3、依照筛检的目的分为：治疗性筛检和预防性筛检。

如大肠癌或乳腺癌的筛检，可发现和治疗早期病人，为治疗性筛检；

而高血压的筛检可预防脑卒中，为预防性筛检。

4、按筛检组织的方式分为：主动性筛检和机会性筛检。

主动性筛检是采取“主动出击”，通过有组织的宣传介绍，动员群众到筛检服务地点进行检查。

机会性筛检属于一种被动性筛检，是将日常性的医疗服务与筛检结合起来，在病人就医过程中，对非专科就诊的人群进行筛检，该筛检方案的优点是能扩大筛检的覆盖面，同时增加参加者的参与度。

筛检的实施原则

1、筛检的疾病。

①所筛检疾病或相关健康状态能对人群健康和生命造成严重危害，现患率或死亡率较高。

②目标疾病的自然史清晰，有足够长的临床前期和可被识别的疾病标识，有早诊断的方法，且早期干预能显著降低死亡率。

③对疾病不同阶段的干预效果及其不良反应有清楚的认识。

2、筛检试验。选择合适的筛检试验是整个筛查程序设计的关键部分。

①筛检试验应准确、简单、经济、安全、且容易被受检者接受。

②应有符合不同经济发展和卫生资源水平的筛检方法可供选择。

3、疾病治疗。

对筛查出的不同阶段结局均有行之有效的干预方案，且确保早期治疗的效果应优于晚期治疗。

4、筛检项目实施计划及评价。

评价内容包括：①目标人群是否明确；②筛查-治疗程序是否有效，是否有卫生经济学价值，是否符合公平性、可及性以及伦理学原则，人群获益是否超过伤害。③需对筛查的质控、经费保障及项目风险应对机制等方面进行评估。

筛检试验的定义

筛检试验是用于识别外表健康的人群中那些可能患病个体或具有患病风险个体的方法。

它既可是问卷、体格检查、内镜与X线等物理学检查，也可是细胞学或生物大分子标志物检测技术。

筛检试验的特征

一项好的筛检试验应具备良好的真实性、可靠性和预测度。

此外，还应具有以下五个特征：①简单性。②廉价性。③快速性。④安全性。⑤可接受性。

筛检试验的评价

筛检试验方法是否有效是开展筛查项目的基础，评价内容包含：真实性、可靠性和预测概率。

真实性

真实性，亦称效度，指测量值与实际值相符合的程度，故又称准确性。

真实性评价采用对比研究的思路，比较筛检试验与疾病的标准方法，即“金标准” 判断结果的一致程度。

真实性研究设计的种类

真实性研究设计一般有以下两种：

①以医院为研究现扬的病例-非病例(对照)设计，即先用“金标准”确定某病的患病和非患病人群；随机选择病例组和非病例组，再用待评价的筛检试验盲法检测两组对象；

②以社区为研究现场的横断面设计，即抽取一个目标人群的代表性样本，同时用金标准和筛检试验盲法检测所有研究对象，事后根据金标准检测判断病例组和非病例组。两种研究设计最终均可计算一系列真实性指标，来评价筛检试验对目标疾病的预判价值。

病例-非病例方法的设计要点

1、确定金标准：

“金标准”是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最准确可靠的方法。

使用金标准的目的就是准确区分受试对象是否为某病病人。

最佳的金标准有病理诊断、活检、手术发现、微生物培养、尸检或特殊检查。

2、选择研究对象：

受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群，并尽量满足随机化抽样原则。

筛查的目的是发现临床前期或早期的病人，病例选择应包括早期病症状轻微的病例，还应考虑疾病的各种临床类型。

非病例组为金标准证实未患有目标疾病者，包括非病人和(或)与目标疾病易产生混淆的疾病病人。

3、样本量计算：

与研究样本量有关的参数有：①筛检试验的灵敏度；②筛检试验的特异度；③显著性检验水平α；④容许误差δ。

4、确定筛查结局分类标准或截断值：

筛检试验的结果需明确的、有明显区分度的阳性和阴性判断标准。

对筛检试验为分类或等级指标的，可根据专业知识判断阳性或阴性；

对检测值为连续性指标的，需确定判断阳性结果具体取值，即截断值。

5、盲法测量：

保证病例和对照在整个检查流程，包括建档、生物材料采集、检测程序，结果分析报告中各环节所得到的处理一致。

一般采用盲法来控制信息偏倚。

真阳性、假阴性、假阳性、真阴性

经金标准诊断的病人，被筛检试验判断阳性者，称为真阳性（TP）；判断为阴性者，称为假阴性（FN）。

非病人被筛检试验判断为阳性者，称为假阳性（FP）；判断为阴性，称为真阴性（TN）。

真实性评价指标

评价真实性的指标有：灵敏度与假阴性率、特异度与假阳性率、正确指数和似然比。

1、灵敏度与假阴性率：灵敏度=1-假阴性率。

灵敏度，又称真阳性率，即实际患病且被筛检试验标准判断为阳性的百分比，它反映了筛检试验发现病人的能力。

灵敏度=TP÷(TP+FN)×100%

假阴性率又称漏诊率，指实际患病但被筛检试验确定为阴性的百分比，它反映的是筛检试验漏诊病人的情况。

假阴性率=FN÷(TP+FN)×100%

2、特异度与假阳性率：特异度=1-假阳性率。

特异度，又称真阴性率，即实际无病且被筛检试验标准判断为阴性的百分比。它反映了筛检试验鉴别排除病人的能力。

特异度=TN÷(FP+TN)×100%

假阳性率，又称误诊率，即实际无病，但被筛检试验判断为阳性的百分比。它反映的是筛检试验误诊病人的情况。

假阳性率=FP÷(FP+TN)×100%

3、正确指数：

正确指数也称约登指数，是灵敏度与特异度之和减去1，表示筛检方法识别真正病人与非病人的总能力。正确指数的范围在0~1之间。指数越大，真实性越高。

正确指数=（灵敏度+特异度）-1

4、似然比（LR）：

是同时反映灵敏度和特异度的综合指标，根据筛检结果阳性与阴性，可计算阳性似然比（+LR）和阴性似然比（-LR）。

在选择筛检试验时应选择阳性似然比高，阴性似然比较低的方法，此时试验的准确性最佳。

阳性似然比是筛检结果的真阳性率与假阳性率之比。比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大。

+LR=真阳性率÷假阳性率=灵敏度÷（1-特异度）

阴性似然比是筛检结果的假阴性率与真阴性率之比。比值越小，试验结果阴性时为真阴性的概率越大。

-LR=假阴性率÷真阴性率=（1-灵敏度）÷特异度

可靠性

可靠性，也称信度、精确度或可重复性，是指在相同条件下用某测量工具（如筛检试验）重复测量同一受试者时结果的一致程度。

可靠性评价与金标准诊断是否患病的结果无关。

连续性测量资料的信度评价指标

1、对同一样品或一组同质性样品（个体差异较小的样品）进行多次重复测量，可用标准差和变异系数来反映可靠性，两个指标的值越小，表示方法的精密度越高。

2、对一批不同质样品（对象）进行两次重复测量，可用两次测量值的相关系数（r）来评价一致程度。

一般地，r≥90%，可认为筛查方法的一致性较好。

此外，也可以用配对t检验分析重复测量结果的一致性，若两组差异无统计学显著性也可以认为重复测量的一致性较好。

分类测量资料的信度评价指标

分类测量的资料一般整理成配对四格表形式，注意是格子内的数字表示两次检测结果一致/不一致的频数。

评价指标有符合率和kappa指标；分布差异检验可用配对χ2检验。

1、符合率，又称一致率，计算式：

符合率=(A+D)÷(A+B+C+D)×100%

2、Kappa值常用来评价两次检测结果的一致性，该指标的计算考虑机遇因素的影响，是更为客观的指标。其定义式：

Kappa值=(实际观察一致率-机遇一致率)÷(1-机遇一致率)

Kappa值的计算可用课本式7-12。

Kappa值的取值范围介于-1和+1之间。一般认为：Kappa值≥0.75为一致性极好；在0.4~0.75为中、高度一致；Kappa值≤0.40时为一致性差。

影响筛查试验可靠性的因素

受试对象生物学变异。

观察者。

实验室条件。

预测值

预测值是应用筛检结果的阳性和阴性来估计受检者为病人和非病人可能性的指标。

该类指标反映了筛检试验实际应用到人群筛查后，获得的收益大小。

预测值估计分为直接计算和间接计算法。

直接计算法

1、阳性预测值（Pr+）：筛检发现的阳性者中患目标疾病的人所占的比例。计算式为：

阳性预测值Pr+ =TP÷(TP+FP)×100%

2、阴性预测值（Pr-）：筛检发现的阴性者不患目标疾病的人所占的比例。计算式为：

阴性预测值Pr- =TN÷(TN+FN)×100%

间接计算法

在医院开展的，基于病例-非病例设计的筛查试验研究，病例组和非病例组的构成比不能代表目标人群的现患与未患比例，因此不能直接计算预测值。此时，可以根据灵敏度、特异度、现患率与预测值的关系式来估算预测值。

阳性预测值=灵敏度×患病率÷[灵敏度×患病率+(1-患病率)×(1-特异度)]

阴性预测值=特异度×(1-患病率)÷[特异度×(1-患病率)+(1-灵敏度)×患病率]

预测值与真实性指标、现患率的关系

1、现患率对预测值的影响：当灵敏度与特异度一定，疾病患病率降低，阳性预测值降低，阴性预测值升高。

2、灵敏度、特异度对预测值的影响：当人群患病率不变时，灵敏度升高，特异度降低，此时，由于自然人群中非病人群的基数总是远远大于患病人群，其中假阳性人数增加幅度会远远大于真阳性人数。因此，阳性预测值计算式中，分母较分子增大更显著，则阳性预测值下降，阴性预测值升高。同理，筛检试验的灵敏度降低，特异度升高，则阳性预测值升高，阴性预测值降低。

确定连续性测量指标的阳性截断值

筛查试验的结果是连续性指标时，需要确定阳性/阴性结果的判定标准——截断值。

假设病人的测量值总体上大于非病人，H为病人的最低值，X为非病人的最高值。

1、独立双峰分布：总人群分布呈独立分布的双峰型，病人和非病人分布曲线完全无重叠。原则上把截断值选在病人中的最小值H处，筛检试验的判断准确度可达100%。

但在实际检测中，通常是根据非病人检测值的99%~99.9%CI上限来确定截断值。具体可信限值取决于疾病的发生率的大小。

2、部分重叠双峰分布：总人群分布呈双峰型，病人和非病人分布曲线小部分重叠。此时，在H和X之间既有病人又有非病人，形成一个重叠区。在H至X之间，当截断值向非病人的最高值方向（X）移动，特异度升高，灵敏度降低；反之，当截断值向病人的最低值方向（H）移动时，灵敏度增大，特异度降低。

筛检试验阳性结果的截断值选择在何处，可从以下几方面考虑：

①如疾病的预后差，漏诊病人可能带来严重后果，且目前又有可靠的治疗方法，则截断值应向提高灵敏度的方向移动，尽可能多地发现可疑病人，但会使假阳性增多。

②如疾病后续诊疗方法不理想，则截断值应向提高特异度的方向移动，尽可能将非病人鉴别出来，减少假阳性对参加者造成的心理压力。

③一般而言，筛检试验应综合考虑灵敏度和特异度达到平衡，此时将临界点定在非病人与病人的分布曲线的交界处。实际操作时一般采用受试者工作特征曲线（ROC）来决定最佳截断值。

ROC曲线基本原理：①将病人和非病人的测量值从小至大排序，即可划分一系列截断值。对应每个截断值可计算相应的灵敏度和特异度。绘制1-特异度为横坐标，灵敏度为纵坐标的坐标轴，每个截断值对应的灵敏度和1-特异度值构成坐标点，多个坐标点相连即ROC曲线。②距离坐标轴左上角最近的坐标点，可同时满足筛检试验的灵敏度和特异度相对最优，它所对应的取值即最佳截断值。③另外，也可以根据筛检试验的目的，结合各灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值的意义来确定最佳截断值。

ROC曲线与对角线构成的曲面面积（AUC）也可以反映检测方法的真实性。

AUC越接近1.0，检测方法真实性越高；等于0.5时，则真实性最低，无应用价值；

此外，还可以利用AUC曲线下面积直接比较两种以上筛检试验的真实性的优劣。

3、单峰连续分布：总人群分布呈单峰型，病人和非病人的分布相互交错，区分度较差，此时无论截断值如何选取都可能有较大的误判率。

这类指标通常用作初筛方法，截断值可选择图形中的拐点，此时尽管误诊率较高，但可尽量避免漏诊。

如果病人的测量值完全包含于非病人的范围内且分布较宽，则不宜采用该类型指标开展疾病筛检。

筛查项目评价内容

收益。

生物学效果指标。

卫生经济学评价。

安全性和伦理学评价。

项目可持续性评价。

收益

收益也称收获量，指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。

该类指标反映人群在短期内因筛查得以早诊早治的获益情况。

收益的常用指标

1、阳性预测值，这是最常用的收益指标。该指标高，说明筛查出的阳性者中，真病人比例高，筛查有较高的效率。

2、转诊率或筛查阳性率：筛查阳性人数占筛查目标人群数的比例。转诊率与筛检试验的灵敏度高或特异度低有关，如果目标人群基数较大，该指标不宜太高，否则不符合卫生经济学原则。

3、早诊/早治率：早期病例在筛查所发现的全部病例中所占的比例。如果筛查的早诊率显著高于正常医疗程序发现的早诊率，则可认为筛查收益较好。

提高筛检收益的方法

1、高危人群策略

2、选择合理的筛查方案：包括①选择高灵敏度筛检试验；②应用联合试验；③设置合理的筛查起始年龄及间隔时间。

串联试验

串联试验，也称系列试验，即一组筛检试验按一定的顺序相连，初筛阳性者进入下一轮筛检，全部筛检试验结果均为阳性者才定为阳性。该法可以提高特异度，但会使灵敏度降低。因此，初筛的方法尽量选择灵敏度高的方法，第二轮的筛查则尽可能选择特异度较高的方法。

并联试验

并联试验，也称平行试验，即全部筛检试验同时平行开展，任何一项筛检试验结果阳性就可判定为阳性。

该法可以弥补两种方法灵敏度都不足的问题，提高筛查整体的灵敏度，但会降低特异度。

在设计并联筛查方案时，应充分考虑筛查方法的成本-效益比。

生物学效果评价

生物学效果评价，是根据筛查能改善疾病的中间或终末结局状态（发病或预后）的观察终点来设定的，通常采用率为指标，另外，筛查效果一般都是通过对比研究来体现，故需要计算相对比指标。

生物学效果评价指标内容

1、结局测量指标

①归因死亡率：是评价筛查人群长远期获益的终点结局指标，可通过比较参加筛检人群与未筛检人群之间的死亡率差异来说明筛查效果。

②治愈率、复发率、病死率、生存率和生存时间：这些是评价筛查人群早期或中期获益的中间结局指标。应用这类指标时应注意领先时间、病程长短等时间相关偏倚的影响。

2、关联指标：针对不同研究设计，对应计算关联度指标

①随机对照试验中，常用指标有效果指数(IE)，保护率，归因危险度或绝对危险度降低(AR)。

②观察性研究中，队列研究多用参加筛检人群和未参加入群的归因死亡危险率比(RR)。病例对照的指标是死亡病例与对照组参与筛查的优势比(OR)。

3、需要筛检人数(NNBS) 

需要筛检人数（NNBS）是实验流行病学指标“需治疗人数（NNT）”在筛检项目效果评价中的具体应用。

在筛查研究中，以目标疾病的死亡率作为结局指标，随访一定期限后，计算对照组和筛检组的疾病归因死亡率之差（AR），将AR取倒数值，得：NNBS=1/AR，该指标表示减少一例目标疾病病例的死亡，需要筛检多少人，这个数值越小越好。

卫生经济学评价

1、筛查成本：

筛查成本是提供卫生服务过程中所消耗的资源。

筛查成本包括：项目成本 (项目培训、管理、组织的费用)，个人直接成本(诊治和交通陪护等)，个人间接成本(生产力损失)等。

2、成本-效果分析：

效果指在筛检项目开展后，健康改善方面所取得的生物学效果，如复发率、死亡率等下降，生存期的延长。

成本-效果的指标为成本效果比(CER)，如每延长一年生存期所消耗的成本。

3、成本-效用分析：

效用是综合了生物学效果和人们对结果主观感受和功能状况的指标。

简单地说，它不仅关心病人能存活多久，还关心存活的质量。

如以寿命年作为观察指标，考虑到疾病对病人生命质量的影响，则应测量质量调整寿命年(QALY)。

成本-效用分析的指标为成本效用比(CUR)。

4、成本-效益分析：

效益是指将健康改善的结局用货币价值来衡量。

成本-效益比(CBR)是公共卫生项目经济学评价中最佳的评价指标。需考虑货币的贴现和利率的变化。

近年来，卫生经济学评价引入了增量成本效果(或效用)比(ICER/ICUR)和净货币效益(NMB)等指标来优选方案。

ICER/ICUR考虑了不同地区的经济发展水平和卫生服务支付能力。

在评价多个方案时，应该优先选择ICER提示的增加一定的投入能挽救更多生命的方案。

5、卫生经济学模型：

现代的决策分析要求对不同卫生服务方案对应的过程和终点结局的概率进行系统、量化地综合，并结合成本和健康产出量化指标进行分析，最终确定最优的方案。

常用的方法主要有马尔可夫模型，该模型产出是不同筛査方案下模拟队列的人均成本和人均期望寿命，最终可比较不同筛查方案增量成本效果比和净货币效益等指标。

筛查研究应遵循的医学伦理学准则

筛查研究作为一种医学实践对受试者的影响可能存在不确定性，必须遵循“赫尔辛基宣言”的医学伦理学准则，即尊重个人意愿、有益无害、公正等一般伦理学原则。

1、开展筛查研究前应提交伦理委员会审查及获得受试者的知情同意，充分告知筛查过程中可能的有创检查、潜在的危害及处理的措施等。

2、应保护受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权和隐私。受试者有权随时退出，研究者应对受试者的个人信息保密。

3、筛查应该是有益无害或收益远大于危害的。

4、如果筛检的价值和安全性已明确，项目应公平、合理地对待每一个社会成员。

筛查效果评价中常见的偏倚

筛查效果评价中常见的偏倚包括：领先时间偏倚、病程偏倚、志愿者偏倚、过度诊断偏倚。

领先时间偏倚

领先时间是指临床前筛查诊断的时点（年龄）至常规临床诊断时点（年龄）之间的时间间隔。

该间隔是疾病的自然病程阶段，如果筛查只提前了发现疾病的时点，而并未改变筛查人群的死亡时点（年龄），也会观察到筛查人群比不筛查人群生存时间更长的假象，即领先时间偏倚。

病程偏倚

疾病被检出的可能性和疾病的进展速度有关。

如果筛查组中疾病进展缓慢的病人占较大比例时，可能观察到筛查组较未筛查组生存概率更高或生存时间更长。

此时，筛查的效果被高估了，即产生了病程长短偏倚。

志愿者偏倚

健康行为可能决定筛查意愿，参加筛查者与不参加者相比可能有更高的受教育程度、个人经济状况更好，更关注自身的健康，不良行为习惯的发生率较低，因此参加筛查的人群总的发病或死亡风险可能低于不参加筛查人群；此外，主动参与筛查者对后续的治疗的顺应性更高。

这些因素都可能使筛查人群的死亡风险低于不参与人群，导致筛查效果被高估，即产生了健康志愿者偏倚。

过度诊断偏倚

筛查发现过多的早期病例而增加了诊断治疗的负担，这种现象称为“过度诊断”。

因为筛检，一些惰性病例被发现、确诊患病、并被计入病人总体之中，导致经筛检发现的病人有较多的生存者或较长的平均生存期，从而高估了筛查效果，即产生了过度诊断偏倚。

它也是病程偏倚的一种极端形式。

因个人水平有限，以上总结如有不当之处，请批评指正。