3.3 信号和氧化还原体的氧化还原调节
包括细胞因子受体在内，多种受体传递的信号随着ROS的清除出现下调(Schieber and Chandel 2014)，表明ROS能增强受体信号。尽管ROS的产生与基础呼吸和代谢相关，但受体信号诱导ROS的产生也不容忽视。譬如NOX介导的ROS的产生就和PKC和Rac激活形成的受体信号相关(Brandes et al. 2014)。此外，信号异常引起的细胞活化也可改变呼吸和代谢的基值，从而导致ROS产生的增加。总之，受体信号转导产生的ROS增强信号转导。
已知的是，半胱氨酸残基氧化生成亚磺酸(SOH)这一过程会改变不少信号分子和转录因子的功能 (Reczek and Chandel 2015; Marinho et al. 2014; Prieto-Bermejo and Hernandez-Hernandez 2017)。这种反应被称为可逆氧化，因为亚磺酸可以被还原。然而，SOH若进一步氧化成亚磺酸(SO2H)和磺酸(SO3H)，则会是一个不可逆的反应，即物质发生永久性的转变。
磷酸酶是首个被证实受到细胞氧化还原反应调控的信号分子，比如ROS氧化磷酸酶催化活性区域保守的半胱氨酸残基使之失活(Reczek and Chandel 2015; Prieto-Bermejo and Hernandez-Hernandez 2017)。有关磷酸酶氧化的研究广泛涉足细胞因子信号通路，如EGF和PDGF等。当用类似细胞因子刺激细胞后，NOXes激活并产生ROS(Sundaresan et al. 1995; Bae et al. 1997)，从而令诸如PTP1B(Lee et al. 1998)和SHP-2(Meng et al. 2002)等磷酸酶氧化失活。失活的磷酸酶导致通路中相关靶分子磷酸化水平提高，导致信号转导增强，如MAPK和Akt通路等。
其他信号蛋白也发现受到氧化的调节，尽管与磷酸酶的氧化还原调节相比，这些分子生理情况的氧化发挥的作用尚且模糊。几点已知的罗列如下：ROS通过半胱氨酸氧化调节包括Src家族的蛋白激酶和MAPK在内的蛋白激酶，导致酶活性的增强或抑制(Corcoran and Cotter 2013)；半胱氨酸氧化调节涉及钙信号转导的钙通道，如STIM1、ORAI1和ORAI3(Hempel and Trebak 2017)；各种转录因子如p53、FOXO、NF-κB、Pax5、Pax8、Egr-1和AP-1也受氧化反应的影响(Marinho et al. 2014; Prieto Bermejo and Hernandez-Hernandez 2017)。总而言之，多类信号分子的氧化，尤其是磷酸酶，似乎参与了ROS介导的受体信号的增强。
图3.2 氧化还原体中ROS对细胞因子受体信号的增强作用。当细胞因子与质膜上的受体相互作用时，就会产生受体信号。受体相关的磷酸酶通过对抗受体下游的激酶来下调受体信号，另外受体交联还激活位于质膜中的NOX，以向细胞外释放超氧化物。之后，受体通过受体介导的内吞作用与细胞因子和受体相关的信号分子（包括接头蛋白）一起转运到早期内体内。这一时期的内体中，细胞因子可诱导受体信号转导，激活NOX产生超氧化物进入内体腔（氧化还原体）。质膜和内体中产生的超氧化物被转化为H2O2，继而借助水通道蛋白(AQP)转运到胞浆中。由于内体腔总体为封闭空间，转运过程非常高效。然后，胞质中的过氧化氢氧化半胱氨酸使磷酸酶失活（图中下方红点），便于内体中信号的持续传递。
膜受体与配体相互作用后发生内吞，最终循环到质膜被重新利用或运输至溶酶体中发生降解，其中受体降解与信号脱敏(desensitization)相关。实际上，BCR在内的多种受体被证明会和包括接头蛋白等受体相关的信号分子一起内化，并在生成的内体之中存在信号交流(Murphy et al. 2009; Chaturvedi et al. 2011)。研究表明，受体信号激活内体和质膜中的NOXes(Li et al. 2006, 2009; Miller et al. 2007; Oakley et al. 2009; Tsutsumi et al. 2017) （图3.2）。考虑到NOXes在膜上产生ROS(Bedard and Krause 2007; Brandes et al. 2014)，内体膜上的NOXes其生成的ROS自然释放到内体腔中，而对于细胞质膜上的NOXes其产生的ROS被释放到细胞外环境。释放到内体和细胞外空间的ROS通过水通道蛋白回流到胞浆，于此可能氧化若干信号分子（如招募到受体的磷酸酶），并强化内体中的受体信号强度(Murphy et al. 2009)。由于内体本质上为封闭的小室，其中的ROS仍有机会转位到胞浆，并体现出相较于细胞外环境的ROS更强大的受体信号转导促进作用（图3.2）。
产生增强内体信号ROS的信号内体，被称为氧化还原体(redoxosome/redoxisome)(Murphy et al. 2009)，已观察到其结构形成在配体诱导IL-1、TNF和PDGF受体的内化之后(Li et al. 2006, 2009; Miller et al. 2007; Oakley et al. 2009; Tsutsumi et al. 2017)。针对经IL-1刺激的MCF7乳腺癌细胞裂解物，Engelhardt和其同事们发现Rab5+早期内体的组分涵括超氧化物、NOX2和NOX辅因子，如NOX2激活所需的p47phox和p67phox以及IL-1R(Li et al. 2006)，提示细胞早期内体含有IL-1R和催化超氧化物合成活性的NOX2复合体。他们还表明，TNFα刺激同种细胞系能诱导包括超氧化物及TNFR的内涵体的形成(Li et al. 2009)。因此得出结论，配体诱导的内吞发生时，内化的IL-1R和TNFR等受体与NOX2复合体一起包裹形成氧化还原体。他们还检出IL-1R或TNFR阳性的氧化还原酶体中存在IL-1R的接头蛋白（如MyD88和TRAF6）或TNFR的接头蛋白（如TRADD和TRAF2）的痕迹(Li et al. 2006, 2009)。其中，TRAF6和TRAF2的募集依赖ROS，因为有证据表明超氧化物被过氧化氢酶和SOD清除时招募终止。综上，NOX来源的ROS可增强氧化还原体中的受体信号，导致TRAF6和TRAF2等接头蛋白的募集。最近，Tsutsumi等人提出一项测定发生可逆氧化的磷酸酶的邻近交联试验，并证明SHP-2和PTP1B等带有氧化修饰的磷酸酶存在于经PDGF处理的成纤维细胞的氧化还原体中(Tsutsumi et al. 2017)。提示氧化还原体内的ROS能氧化失活磷酸酶以增强受体信号。
考虑到ROS在细胞中生成位置的多样性（如质膜、内体和线粒体等），对于氧化还原体在受体信号转导中作用的探索，已借助显性负性动力蛋白dynamin、动力蛋白抑制剂Dyasore和网格蛋白clathrin抑制剂Pitstop来阻断内吞而解决(Li et al. 2006, 2009; Tsutsumi et al. 2017)。抑制内吞可减少ROS介导的TNFR信号的增强以及PDGF诱导的SHP-2氧化，进一步表明氧化还原体在ROS诱导的受体信号增强中起着关键作用。然而，由于内吞作用参与了多种细胞过程，对细胞生存必不可少，因此，其在细胞活化中的作用有待更深入的阐明。
SuppInfo:
显性负性dominant negative，指某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断同一细胞内的野生型信号转导蛋白的作用
动力蛋白和网格蛋白与内体/囊泡的形成相关，简言之膜凹陷后由网格蛋白包裹物质形成小泡雏形，再由动力蛋白切割泡-膜的连接处，产生游离的小泡
SOH: sulfenic acid
SO2H: sulfinic acid
SO3H: sulfonic acid
