难治性脊索瘤一线治疗耐药后:靶向联合方案盘点

脊索瘤的首选治疗方案为手术和放疗,但对于无法手术和放疗的进展性或复发性脊索瘤,
分子靶向药物可以成为治疗选择。
脊索瘤患者的分子靶向治疗选择,应该基于基因突变检测和免疫组化检测。
分子靶向治疗的一线治疗一般为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的单药治疗。耐药或治疗效果不佳的情况下,联合治疗或可作为二线治疗方案,例如两种分子靶向药的联合用药,或分子靶向药联合mTOR抑制剂等。

1、EGFR抑制剂联合方案
对于一些伊马替尼治疗无效的脊索瘤,EGFR抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗)可作为二线治疗的选择。
厄洛替尼是脊索瘤分子靶向治疗联合方案中最常用的药物,对于EGFR阳性的脊索瘤,已显示出良好的临床疗效,可以作为伊马替尼难治性(无效或耐药)脊索瘤的第二选择。
(1)林西替尼+厄洛替尼
胰岛素样生长因子(IGF)信号传导对脊索瘤的发生发展起到重要作用。
脊索瘤组织中检测出IGF-1(胰岛素样生长因子1)和IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)的比例分别为92%和76%。
林西替尼(Linsitinib)是一种 IGF-1R/胰岛素受体抑制剂。在一项1期临床实验中,与厄洛替尼联合使用治疗一名脊索瘤患者。
这名脊索瘤患者获得了18个月的部分缓解(PR),以及5年的无进展生存期。
主要不良事件包括:心脏复极延迟(QTc间期延长)、肝功能异常、高血糖和厌食。
(2)西妥昔单抗+厄洛替尼
西妥昔单抗是一种抗EGFR单克隆抗体。在一份病例报告中,西妥昔单抗与厄洛替尼联合应用于一名EGFR阳性脊索瘤患者。该患者获得了6个月的病情稳定(SD)。
(3)厄洛替尼+贝伐珠单抗
在另外两项研究中,4名EGFR阴性的脊索瘤患者在接受了西妥昔单抗联合厄洛替尼的治疗后,出现了病情进展。因此,方案调整为厄洛替尼联合贝伐珠单抗。
贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体。针对耐药性脊索瘤,与厄洛替尼的联合用药显示出良好的临床效果与较高的耐受性。
治疗方案调整后,两名患者获得部分缓解(PR),另外两名患者病情稳定(SD)。关于不良反应,一名患者观察到与治疗相关的疲劳。
(4)吉非替尼+西妥昔单抗
西妥昔单抗和吉非替尼这两种EGFR抑制剂的联合方案,也被观察到对EGFR 阳性的脊索瘤有效。
在两例EGFR阳性的脊索瘤患者中,其中一名患者达到9个月的病情缓解,另一名患者的肿瘤体积减少44%。
这两例均报告了明显的不良反应:例如,皮疹、痤疮、腹泻和皮肤缺损等。

2、其他分子靶向药的联合方案
mTOR抑制剂雷帕霉素或依维莫司的单一疗法对进展性脊索瘤无效。然而在一些研究报告中,伊马替尼与依维莫司或西罗莫司联合使用,可产生良好的临床效果。因此,这种联合方案可用来治疗耐药性脊索瘤。
(1)依维莫司+伊马替尼
在一个病例报告中,依维莫司和伊马替尼的联合方案使一名患者病情持续稳定(SD),中位无进展生存期为16个月。
(2)伊马替尼+西罗莫司
在一项病例系列报告中,伊马替尼和西罗莫司的联合方案,用于治疗10名伊马替尼难治性和mTOR阳性的脊索瘤患者。
对其中9名患者进行了评估。其中1名患者获得部分缓解(PR),7名病情持续稳定(SD),1名经历了病情进展(PD)。
同样的方案也用于伊马替尼和舒尼替尼治疗无效的脊索瘤,但由于缺乏mTOR表达而无效。
(3)伊马替尼+环磷酰胺
在一项I期临床试验中,对7名伊马替尼和舒尼替尼难治性脊索瘤患者,给予了伊马替尼和节律性环磷酰胺化疗的联合方案治疗。
治疗评估结果为,中位无进展生存期10.2个月,12个月的无进展生存率和整体生存率分别为42.9%和85.7%。
主要不良反应为贫血、恶心、呕吐、疲倦。未观察到剂量限制性毒性和药代动力学方面的药物相互作用。

参考文献:
Meng, T., Jin, J., Jiang, C., Huang, R., Yin, H., Song, D., & Cheng, L. (2019). Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Frontiers in oncology, 9, 30.