摘要

目的

评价洛替拉纳滴眼液治疗蠕形螨睑缘炎的安全性和有效性，与载体相比。

设计

前瞻性、随机、双盲、载体对照、多中心、3 期临床试验。

参与者

参与者和/或对照组：412名蠕形螨睑缘炎患者以1：1的比例随机分配接受lotilaner滴眼液，0.25%（研究组）或不使用lotilanar的载体（对照组）。

方法

在美国21个临床地点进行，分配到研究组的蠕形螨睑缘炎患者（N = 203）接受了lotilaner滴眼液，对照组（N = 209）的患者接受没有lotilanar的载体，每天两次，持续六周。在第8、15、22和43天对患者进行评估。在筛查和所有基线后访视时对每个眼睑的衣领和红斑进行分级。在筛查时，以及第15、22和43天，每只眼睛脱毛4根或更多睫毛，并用显微镜计算睫毛上存在的蠕形螨数量。螨虫密度计算为每根睫毛的螨虫数量。

主要结局指标

结局指标包括项圈治愈（项圈0级）、具有临床意义的项圈减少至≤10个项圈（0级或1级）、根除螨虫（0次螨虫/睫毛）、红斑治愈（0级）、复合治愈（项圈和红斑为0级）、对方案的依从性、舒适度和不良事件。

结果

在第43天，研究组的项圈治愈（0.0001%对56.0%），具有临床意义的项圈减少至≤12个项圈（5.10%对89.1%），除螨（33.0%对51.8%），红斑治愈（14.6%对31.1%）和复合治愈（9.0%对19.2%）的患者比例高于对照组，具有统计学意义（p<4.0）。在研究组中观察到对方案的高依从性（平均±标准差：98.7±5.3%），90.7%的患者发现滴剂是非常舒适的。

结论

用0.25% lotilanar滴眼液每天两次治疗，持续6周，总体上是安全的，耐受性良好，与载体对照相比，达到了治疗蠕形螨睑缘炎的主要终点和所有次要终点。

引言

睑缘炎是眼睑边缘的慢性炎症，最常见的病因是眼睑组织中蠕形螨的感染。

蠕形螨睑缘炎是由螨虫感染睫毛囊引起的，它们通过机械、化学和细菌机制造成损害。螨虫侵扰有助于在睫毛底部形成圆柱形的袖状涂层。与之前的第 2 阶段和第 2b/3 阶段出版物保持一致，本手稿中使用了术语“项圈”来描述这些套筒状涂层。这些项圈由部分消化的上皮细胞、螨虫废物和卵组成，被认为是蠕形螨睑缘炎的特异性体征。

蠕形螨睑缘炎的其他临床表现包括眼睑边缘发红、眼睑水肿、角膜炎、睫毛错位或脱落、睑板腺功能障碍和泪膜破裂。患者通常会出现眼睑瘙痒、干燥感、视力模糊和眼部刺激。

目前的治疗包括眼睑磨砂膏、热敷等，虽然可以看到不同程度的暂时症状改善，但它们尚未被证明可以真正根除螨虫从而治愈疾病。目前，没有FDA批准的蠕形螨睑缘炎治疗方法。

洛替拉纳是一种抗寄生虫剂，通过选择性抑制寄生虫特异性γ-氨基丁酸（GABA）-氯化物通道，而不是人GABA-氯化物通道，诱导蠕形螨痉挛性麻痹和死亡。在广泛的2期和2b / 3期临床试验计划之后，测试了洛替拉纳在人体中的使用，目前TP-3（0.25% lotilaner滴眼液）的关键3期临床试验用于治疗蠕形螨睑缘炎患者。

材料和方法

纳排标准

参与研究的资格标准包括：年龄≥18岁，签署知情同意书并遵守所有研究程序的意愿，以及研究期间的可用性。如果睑缘炎患者在同一只眼睛中存在以下所有体征，则有资格招募到研究中：a）>10根睫毛，上眼睑上有项圈（衣领鳞片2级或更差）;b）至少上眼睑边缘轻度红斑;c）螨虫密度为每鞭≥1.5螨（上下眼睑合计）。此外，根据糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）图表，患者在筛查时每只眼睛的矫正距离视力（CDVA）优于或等于0.7 logMAR。

如果患者在筛查后14天内使用过任何处方抗菌、抗寄生虫或抗炎类固醇治疗，则被排除在外;或在过去14天内使用过外用茶树油，次氯酸或任何其他眼睑卫生产品，或不愿意在研究期间放弃使用这些产品。如果患者在过去30天内使用局部前列腺素类似物（PGA）促进睫毛生长，在过去30天内因医学原因开始PGA治疗，或计划在研究期间改变或停止PGA治疗，则患者也被排除在外。如果患者在过去7天内使用过人造睫毛，睫毛延长或接受过其他美容睫毛或眼睑手术（例如，眼线纹身，睫毛着色，睫毛卷曲烫发），或者不愿意在研究期间放弃使用这些产品，则患者也被排除在外。排除了眼睑结构异常，急性眼部感染，除睑缘炎以外的活动性眼部炎症，研究者认为严重的干眼症，对lotilana或任何制剂成分的超敏反应的患者，以及在筛查后3个月内进行眼部手术的患者，不稳定或不受控制的心脏，肺部，肾脏，肿瘤，神经系统，代谢或其他全身性疾病， 或怀孕或哺乳。

随访

在第1天（基线访问）时，在诊所施用第一剂研究药物或载体。随后的剂量由患者在家中施用，每只眼睛每天两次（早晚）滴一滴，持续6周。由于蠕形螨的生命周期，从卵子到成虫阶段，估计约为 3 周，因此 6 周的治疗持续时间旨在提供蠕形螨 2 个完整生命周期的杀螨剂量。

在第8、15、22和43天对患者进行评估。在整个研究过程中，所有进行研究评估的患者、研究者和现场人员都被掩盖在治疗分配中。

在筛查和所有基线后访视时对每个眼睑的项圈和红斑进行分级。用于分配项圈评分的量表范围为0至4，红斑的量表范围为0至3，以整单位为增量。

蠕形螨在筛查时以及第15、22和43天计数。使用裂隙灯生物显微镜对蠕形螨进行计数，从每只眼睛的上眼睑和下眼睑中选择≥2根睫毛（即，每只眼睑的每一半1根睫毛）。记录观察到的蠕形螨数量和脱毛的睫毛数量，并将螨虫密度计算为每鞭的螨虫数量。除螨被定义为螨虫密度为0螨虫/睫毛。

结局指标

选择每位患者的一只眼睛作为分析眼。如果两只眼睛都符合纳入标准，则在筛查访问时螨虫密度较高的眼睛被视为分析眼;如果两只眼睛的螨虫密度相等，右眼就是分析眼。

主要疗效终点是根据第43天分析眼的上眼睑的项圈等级为0的项圈治愈患者的比例。次要疗效终点是在第43天根除螨虫的患者的百分比; 复合治愈，项圈和红斑等级的组合。此外，红斑治愈患者的比例(第43天分析眼上睑红斑评分为0)被列为试验开始后但在试验完成和数据揭示之前的次要终点。

安全参数包括不良事件（AE）评估、CDVA变化、眼压（IOP）、内皮细胞评估、荧光素角膜染色、裂隙灯生物显微镜检查结果以及血液学、血液化学和尿液分析。AE的收集在受试者第一次滴注研究药物后开始，并持续到受试者最后一次研究访问后7天（对于非严重AE）或30天（对于严重AE）。在一部分患者中，AE记录到第57天。研究调查员将AE分类为与研究治疗“无关”，“潜在相关”或“绝对相关”。“潜在相关”或“绝对相关”的不良事件被认为是与治疗相关的不良事件。

在第43天的所有访问中评估滴眼液舒适度。患者将研究药物的舒适度评为非常舒适，略微舒适，既不舒适也不不舒服，略微不舒服或非常不舒服。

样本量计算

样本量计算基于TP-03治疗蠕形螨睑缘炎的先前临床研究中达到的反应率。300 名患者（每组 150 名）的样本量提供了 99% 的功效，使用 Pearson 卡方检验（单侧显著性水平为 0.025）确定 TP-0 在满足主要和次要疗效终点的患者中优于载体。鉴于 COVID-19 大流行，因此使用 19% 的停药率来计算样本量。因此，每个研究药物组大约209名受试者(总共大约418名受试者)计划被随机分组。

统计学分析

所有统计分析均使用SAS（SAS Institute Inc.，Cary NC）9.4或更高版本进行。使用描述性统计来概述有效性和安全性结果。分类变量按每个类别的频率计数和百分比进行汇总，而连续变量和有序变量则使用每次适用访问时收集的数据的平均值、标准差 （SD）、中位数、最小值和最大值进行汇总。适当使用双样本t检验或其非参数Wilcoxon秩和检验来评估平均比较中治疗组间差异的统计学意义。比例之间的比较是使用比例差异检验进行的。在进行推理检验的地方，统计检验是单侧的，alpha 水平为 0.025。当比较两组之间的均值和基线的变化时，统计检验为双侧，置信度为95%。

结果

讨论

虽然在常规临床实践中，从脱毛睫毛中计数螨虫会很耗时且不舒服，但长期以来，它一直被认为是在临床试验中确认蠕形螨睑缘炎的标准做法。在本研究中，一组经过训练的螨虫计数器在所有地点执行螨虫计数，以帮助确保一致性。由于螨虫密度与项圈密切相关，裂隙灯检查上眼睑边缘以识别项圈被认为是识别螨虫感染和监测常规临床实践中治疗反应的简单可行的替代方案。

这项研究证实了TP-2早期2期和3b/03期研究的结果，证明了治疗结果的有效性和可重复性。

本研究和先前的2b/3期研究的一个局限性与复发的长期随访有关，鉴于蠕形螨可能会从面部其他区域的住所重新感染眼睑。为了解决这个问题，正在进行一项长期的展期研究。本研究中使用的项圈和红斑分级量表以前也用于2期研究和2b/3期研究;然而，这些量表尚未评估评分者之间和评分者内的可靠性。这也可以被认为是本研究的一个潜在局限性。

参考文献

Gaddie IB, Donnenfeld ED, Karpecki P, Vollmer P, Berdy GJ, Peterson JD, Simmons B, Edell ARP, Whitson WE, Ciolino JB, Baba SN, Holdbrook M, Trevejo J, Meyer J, Yeu E; Saturn II Study Group. Lotilaner Ophthalmic Solution, 0.25% for Demodex Blepharitis: Randomized, Vehicle-Controlled, Multicenter, Phase 3 Trial (Saturn-2). Ophthalmology. 2023 Jun 5:S0161-6420(23)00392-5. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.05.030. Epub ahead of print. PMID: 37285925.

附：比较两组率的样本量计算

1.如果整个研究样本量≥40，四个单元格（a,b,c,d）的理论值T，又称期望值，（expectation）都大于或等于5，则可采用卡方检验进行比较。

n≥40，且T ≥ 5，卡方检验

2.如果整个研究样本量≥40 ，四个单元格（a,b,c,d）的理论值T（期望值，expectation）至少有一个在1-5之间，普通的卡方检验的结果不太可靠，需要对卡方检验方法进行改进，采用校正卡方检验进行比较。

n≥40，且至少一个1≤T <5，校正卡方检验

3.如果整个研究样本量<40，或者四个单元格（a,b,c,d）的理论值T（期望值，expectation）至少小于1，则无论卡方或者校正卡方都不可靠，须采用Fisher确切概率法。

n＜40或至少1个T ＜1 ，Fisher确切概率法