SBRT联合K药和曲美替尼治疗术后局部复发胰腺癌的II期临床结果
——摘 要——
对于胰腺癌的治疗最新前沿进展，是本号一直追踪的，鉴于胰腺癌的本身固有的免疫抑制特性，必然应该是多治疗手段联用的方式。本文编译自EClinicalMedicine（影响因子17.033）期刊上的一篇研究结果分析：立体定向体放疗（SBRT）剂量递增联合帕博利珠单抗和曲美替尼与SBRT剂量递增加吉西他滨治疗手术切除术后局部复发胰腺癌的开放标签、随机对照II期临床试验的二次分析。
研究背景
关于胰腺癌放射剂量递增是否与免疫治疗和靶向治疗协同作用，目前还缺乏研究；
在这项研究中，研究者进行了二次分析，以研究在局部复发的胰腺癌术后，与吉西他滨相比，高辐射剂量而非低剂量的SBRT加帕博利珠单抗和曲美替尼是否能提高患者生存率。
图1. 研究流程图
表1. 患者基线特征
研究方法
这项开放标签、随机、对照、2期试验（NCT02704156），纳入的患者为KRAS突变和PD-L1免疫组化染色阳性的术后局部复发胰腺导管腺癌患者，既往接受过放疗、免疫疗法或靶向治疗的患者被排除在外；
随机分配两组，一组接受立体定向身体放射治疗（SBRT），剂量为35至40Gy，分为五次，帕博利珠单抗 200mg Q3W，每天口服一次曲美替尼2mg（SBRT+K+M）；另一组采用SBRT和吉西他滨（1000mg/m2)的治疗方案（SBRT+G），治疗实际在每个21天周期（SBRT+G）的第1天和第8天，直至疾病进展。
每个治疗组都根据生物有效剂量（BED10）进行分层：60-65Gy和BED10≥65Gy。主要终点是总生存期，次要终点是无进展生存期。并纳入疗效和安全性分析。
图2. 在BED10 60-65Gy组中两治疗组的OS（A）和PFS（B）的Kaplan-Meier曲线，在BED10≥65Gy组中两治疗组的OS（C）和PFS （D）的Kaplan-Meier曲线。SBRT：立体定向全身放射治疗，K：帕博利珠单抗，M：曲美替尼，G：吉西他滨，BED10：生物有效剂量，α/β=10。
研究结果
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在2016年10月10日至2017年10月28日期间，170名随机分配的参与者中有147人有资格纳入本分析。
在60～65Gy的BED10组中，分别有34例和29例患者纳入到SBRT+G和SBRT+K+M；
与SBRT+G组相比，SBRT+K+M组的患者OS更长，但这没有达到统计学意义（中位数：15.1 vs.12.4个月，HR 0.67[95%CI 0.43-1.04]；p=0.071）≥65Gy时，SBRT+K+M组与SBRT+G组的PFS延长（中位数：8.6个月对5.0个月，HR 0.48[95%CI 0.31-0.77]；p=0.0021）；
对于60-65Gy的BED10，两组之间的PFS无显著差异（PFS：中位数：7.9个月对4.3个月；HR 0.69[95%CI 0.42-1.15]；p=0.016）；
7名（20.6%）和8名（27.6%）SBRT+G和SBRT+K+M患者出现3级或4级不良事件（p=0.52）≥65Gy组，8例（19.0%）和12例（28.6%）SBRT+G和SBRT+K+M患者出现3级或4级不良事件（p=0.31）。未发生治疗相关死亡；
综上，与联合吉西他滨相比，提高剂量的SBRT联合派姆单抗和曲美替尼可延长术后局部复发的胰腺癌患者的无进展生存期。但是，未观察到显著的总生存期获益。
参考文献
Zhu X, et al. Effect of stereotactic body radiotherapy dose escalation plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy dose escalation plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection on survival outcomes: A secondary analysis of an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2022 Dec 1;55:101764.
延伸阅读
单靶点ICIs本身存在的患者响应人群少，耐药问题同样存在，被诟病的“超进展”和免疫相关副反应，限制了ICIs在临床上的进一步推广应用。免疫联合及双抗、多抗正在逐步引领免疫2.0时代的到来。而对于各个癌种来说，治疗也在由单一的治疗方式向依托个体特征的综合诊疗方案进行演变。放疗联合免疫也成为其中研究的重要方向之一。
——放疗基础知识——
放疗的发展历程
放疗，即放射治疗，最早可以追溯到1895年伦琴发现X射线，1899年放疗治愈第一例病人，经过上百年的发展，在肿瘤治疗中的应用越来越普遍。治疗的目标是最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞，同时最大程度地保护邻近的正常组织和器官，基于此原理，放疗也被誉为“隐形的手术刀”。
据统计，约65%～75%的肿瘤患者在其治疗的过程中接受过放疗。所以，正确使用放疗非常重要。
放疗的分类
按照射线源与人体的位置关系，可分为外照射和内照射。
外照射：指放射源位于体外一定距离对体内病灶区进行照射。主要采用直 线加速器等设备进行治疗，是临床最 常用的放射治疗方式。经常提到的放射治疗，一般为外照射放射治疗。
主要包括常规放疗、三维适形放疗（3D-CRT），调强适 形放疗（IMRT），图像引导放疗（IGRT），立体定向放 疗（SBRT），质子治疗和重离子放疗等
无辐射介入内放疗手术场景
内照射：也称近距离放疗，把放射源放在治疗区附近，或者直接置于肿瘤 组织和体内进行照射，包括后装治疗和粒子植入。
可分为腔内近距离治疗，组织间的插植治疗，粒子植入治疗。
粒子植入：是一种将放射源植入肿瘤内部，让其以摧毁肿瘤的治疗手段。粒子植入治疗技术涉及放射源，其核心是放射粒子。临床运用的 是一种被称为碘125的物质。在CT引导下，采用经皮穿刺方式将放射性粒子植入肿瘤内（用一根穿刺针将粒子植入肿瘤内），或手术将碘 125粒子植入肿瘤内或可能受肿瘤侵犯的组织内，也可以植入到肿瘤转移的淋巴结内。其中最常用的还是经皮肺穿刺技术，损伤小痛苦小， 是目前最主要的方法。
后装治疗：也叫腔内治疗，主要用于治疗子宫疾病如宫颈癌。其往阴道内通入几根管，放射源通过管道到达子宫，从而治疗子宫疾病。腔内放疗可以作为独立的治疗，也可以作为外照射的补充。
——放疗联合免疫的机制探讨——
放疗联合免疫的协同抗肿瘤机制，首先要归因于放疗本身存在的抗肿瘤机制。
放疗杀伤肿瘤的作用机制：
直接杀伤肿瘤细胞
启动炎症因子释放
重塑肿瘤免疫微环境
利用免疫效应控制远处转移病灶
肿瘤局部辐射可引起免疫原性细胞死亡（ICD），导致细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，进而触发先天性信号通路。这些信号有利于诸如DC等APC的募集，促进对死亡肿瘤细胞的摄取，增强TAAs的处理和通过MHC-I 交叉呈递抗原肽，肿瘤抗原的交叉呈递可导致随后的免疫反应肿瘤特异性T淋巴细胞的启动和转运肿瘤微环境，从而杀死肿瘤细胞。
放疗联合免疫的机制
放疗可促进肿瘤抗原释放，上调肿瘤细胞表面MHC分子的表达，释放TNF-α，促进CD8+T细胞激活
放疗本身存在远隔效应，即肿瘤局部病灶接受放疗后，放射线照射范围以外的远处转移灶缩小甚至消失。远隔效应的存在提示了放疗与免疫联合的巨大潜力。
——放疗联合免疫在PDAC的探索——
胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。
胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展，近年来，放疗联合免疫也有探索。
# 免疫联合放化疗 临界可切除和局部进展期PDAC
SBRT联合rucosopasem（GC4711）治疗局部晚期或临界可切除非转移性胰腺癌
背景
GC4711是一种高选择性、强效小分子歧化酶模拟物，可以模拟人类超氧化物歧化酶的活性，将超氧化物自由基分解为过氧化氢。由于超氧化物对正常细胞的损伤比癌细胞更大，而过氧化氢对癌细胞的毒性比正常细胞更大，歧化酶模拟物能够改变这一平衡，将超氧化物转化为过氧化氢，从而实现正常细胞和癌细胞对放射治疗的差异化效应。
GC4711需要在放射治疗前输注体内，可保护正常细胞并使癌细胞对放射治疗敏感。由于癌细胞比正常细胞更容易受到过氧化氢水平升高的影响，因此，利用歧化酶模拟物将多余的超氧化物转化为过氧化氢，有潜力提高放射治疗的抗癌效果。在多项临床前研究中已观察到，将歧化酶模拟物与高剂量放射治疗联合使用可提高抗癌疗效，这些证据支持了歧化酶模拟物联合放射疗法治疗实体瘤的生物学机制。
方法
这项1/2期临床试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，在42例确诊为LAPC的患者中开展，评估了SBRT与歧化酶模拟物GC4711方案、SBRT与安慰剂方案的安全性和有效性。研究中，患者随机（1:1）分别，在SBRT前一小时静脉输注GC4419或安慰剂。
结果
GC4711治疗组的中位总生存期（OS）是安慰剂组的近2倍（中位OS：20.1个月 vs 10.9个月；HR=0.4）。
GC4711治疗组有29%患者病灶减少30%或更高的治疗缓解（部分缓解），而安慰剂组为11%（HR=0.4）。
在局部肿瘤控制（HR=0.3）、发生转移时间（13.9个月 vs 7.0个月）、无进展生存期（PFS；HR=0.4）方面也观察到阳性结果。
GC4711的耐受性良好，GGC4711治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。
