Science | 朱宏图团队最新研究！顶刊文章中的孟德尔随机化如何应用？
大脑和心脏是人体的两个重要器官，那么，大脑和心脏那个更重要呢？ 小云去网上搜索了一下，还真的有很多人问这个问题…看回答，发现几乎是所有人都认为大脑更重要，虽然解读的角度有些不同。 实际上心脏和大脑的健康之间是息息相关的。一旦患上心血管疾病，可能会引发一系列的脑部疾病，比如中风、痴呆和认知障碍。相反，精神障碍和负面心理因素可能在很大程度上促成心血管疾病的发生和发展。 为了评估心脏和大脑的情况，磁共振成像（MRI）是一种非常有价值的工具。心血管磁共振成像(CMR)广泛用于评估心脏结构和功能，从而深入了解心血管疾病的风险和病理状态。而脑MRI模式提供了大脑结构和功能的详细信息。 今年6月份，朱宏图教授团队在顶刊 Science 上发表了一篇关于心脏与大脑关联的研究，利用了4万+受试者的多器官磁共振成像(MRI)数据进行分析。 里面还用到了小云推荐多次的
“孟德尔随机化
”，一起来学习一下吧！
题目：心脑连接:磁共振图像的表型和遗传见解
杂志：Science
影响因子：56.9
发表时间：2023年6月
研究思路
心血管健康以复杂的方式与认知和心理健康相互作用，但对心脑系统的表型和遗传联系知之甚少。利用来自40,000名受试者的多器官磁共振成像(MRI)和遗传数据，量化心脏和大脑之间的器官间联系，并确定潜在的遗传变异。具体分析了82个心脏和主动脉MRI衍生的特征，涉及6个类别:左右心室、左右心房、升主动脉和降主动脉，以及458个测量结构和功能的脑MRI特征。 心脏MRI特征显示了许多与脑灰质形态、白质微观结构和功能网络相关的模式。确定了80个相关的基因组位点为心脏MRI特征，这些特征与心血管和脑部疾病具有共同的遗传影响。心脏MRI特征与脑相关特征和疾病之间存在遗传相关性。孟德尔随机化表明，心脏疾病可能会导致脑部疾病。
图1 研究设计和分析概述
主要研究结果
1. 心-脑表型的关联
82个心血管磁共振成像(CMR)性状的GWAS结果通过心脏成像遗传学知识门户(Heart-KP)免费获取。为了验证82个CMR特征是明确的和有生物学意义的，作者分析了82个CMR性状在2年期间的变化，结果表明，提取的CMR特征具有中等到高的受试者内可靠性，并且可以一致地描绘心脏和主动脉的结构和功能。 进一步研究了英国白人血统的UKB个体的CMR特征和脑MRI特征之间的关系。在Bonferroni显著性水平，CMR特征与多种脑MRI特征相关，包括区域脑体积、皮质厚度、DTI参数以及静息和工作fMRI特征(图2A)。 CMR特征也与大脑结构和功能连接相关。例如，分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)是脑结构连通性和白质微观结构的两个强有力的测量指标，FA值越高，MD值越低，通常表明白质完整性越好。多个白质束FA值均与主动脉面积(如AAo和DAo最小面积)、左室特征(如LVM、LVEDV和壁厚特征)和最小容积(LAVmin)呈负相关。此外，这些CMR性状与MD值表现出一致的正相关(图2B-C)。
图2 心脑表型关联
1. 82个CMR性状的遗传率及相关遗传位点
作者使用英国白人血统的UKB个体(n = 31875)估计了82个CMR性状的单核苷酸多态性(SNP)遗传率。82个性状的平均遗传力(h
2
)为22.9%(范围为7.07 ~ 70.2%;图3A)。在心脏性状中，总壁厚、RVESV、RVEDV、左室收缩末容积(LVESV)、LVEDV和LVM遗传率最高。 接下来对82个CMR性状进行了GWASs，在80个基因组区域中，56个(23.04%，25个区域)通过了Bonferroni显著性水平，178个(73.25%，61个区域)通过了名义显著性水平(0.05)(图3B)。在UKB和BBJ研究中，这两个区域都与LVSEV显著相关(图3C和D)。
图3 CMR性状的遗传学研究
1. 跨身体系统的基因变异的多效性
为了确定CMR性状和复杂性状之间的共同遗传效应，作者对UKB英国白种GWAS中检测到的独立显著变异进行了关联查找。在国家人类基因组研究所-欧洲生物信息学研究所(NHGRI-EBI) GWAS目录中，研究结果标记了与多种特征和疾病相关的变异，包括心脏病、心脏结构和功能、血压、脂质特征、血液特征、糖尿病、中风、神经和神经精神疾病、心理特征、认知特征、肺功能、父母寿命、吸烟和饮酒。为了评估两个相关的遗传信号是否与共同的因果变异一致，作者应用贝叶斯共定位分析对CMR性状和选择的表型与公开可用的GWAS汇总统计。 在最近对大脑和血液组织进行的大规模eQTL荟萃分析中，发现许多共享遗传变异是表达数量性状位点(eQTL)。具有共同遗传效应的性状如图4所示。30个基因组区域与心血管疾病有共同关联，其中12个区域与冠状动脉疾病有共同关联(图4A)。80个基因组区域中有41个与血压特征相关，如舒张压或收缩压、脉压和平均动脉压(图4B)。
图4 选择与CMR性状和其他复杂性状和疾病相关的遗传位点
1. 孟德尔随机化检测心脑因果关系
鉴于心脏和大脑之间广泛的遗传相关性，作者使用孟德尔随机化(MR) 检查了82个CMR特征潜在的因果遗传联系。分析来自FinnGen数据库的20000例脑相关临床结果和来自精神病学基因组学联盟的6种神经精神疾病。大多数磁共振结果表明，从心脏到大脑的遗传因果效应。作者确定了心脏健康和神经精神疾病的因果遗传联系。壁厚性状、DAo最小面积和LVESV对精神疾病和心理健康性状的多重遗传因果效应在FDR 5%水平下被确定，例如交叉障碍[五种主要精神障碍]、双相情感障碍和抑郁症(图5)。
图5 CMR特征对精神疾病的遗传因果效应
总结
这项研究加深了对心脑联系及其遗传基础的理解，观察到两个器官的MRI测量结果相互关联，还发现了心脏结构和功能与大脑临床终点之间的基因共定位和相关性，表明不良的心脏指标可能对大脑异常和脑部疾病的风险有影响。 运用MR分析方法，分析CMR特征潜在的因果遗传联系。Science文章中都会用到的孟德尔随机化思路，你不想试试吗？如果你有大样本的分析需求，或者想在临床、流行病学方向发高分文章，不妨试试这个省钱省时又省力的思路吧！ 如果你还苦恼于生信分析没有思路，或者嫌分析方法太过简单、太过老套，想要创新思路的，或者对孟德尔随机化感兴趣的小伙伴快来联系小云吧！
