药物靶标孟德尔随机化如何斩获CNS子刊？临床医生超爱的公共数据库挖掘~

没有条件做实验？嫌生信内卷？如果你对各种筛选标记物，构建模型系列审美疲劳，不妨来看看热度正盛“临床公共数据库挖掘”和“孟德尔随机化”~ 这次小云目光聚焦在药物靶标孟德尔随机化（MR）上，关于使用MR对药物靶标筛选方面的文章，频频斩获CNS子刊，性价比超高，是个不可多得的好方向呀！ 有效的早期药物靶点的筛选系统对降低药物研发成本非常重要。通过MR分析，可以很好的预测药物随机对照试验的结果，进行药物靶点的早期系统性筛选。并且，有孟德尔随机化筛查证据支持的药物靶点，其最终转化为上市药物的成功率有非常显著的提高。 今天为大家分享的这篇药物靶标孟德尔随机化研究发表在Cell子刊上，这篇文章进行多组学和多性状分析，将表型组和转录组MR结果联合分析，最终筛选出的药物靶标成功率竟能比GWA策划的目标高22倍！具体是如何实现的呢？快来一探究竟！

题目：使用多组学和多性状联合分析确定血脂异常治疗靶点的优先次序

杂志：Cell Reports Medicine

影响因子：IF = 14.3

发表时间：2023年8月

研究背景

新药开发在随机临床试验（RCT）的失败很大程度上归因于缺乏疗效和不良反应。许多证据表明，具有遗传支持的药物靶标在临床试验中取得成功的可能性要高出数倍。孟德尔随机化（MR）是一种使用遗传工具来模拟RCT和评估因果关系的分析方法，越来越多地用于识别药物靶标。在本文中，作者进行了多种表型和转录组的MR分析，探索控制血脂的药物靶点。

数据来源

从UK Biobank获得了大规模前瞻性遗传和表型数据，其中包括超过500,000名40-69岁的参与者（47% 男性）。487,409名参与者进行了基因分型：UK BiLEVE 和 UK Biobank Axiom。其中排除了非白人英国血统、遗传PCA中的非欧洲血统、以及其亲缘系数三级或更密切的参与者。共276,249名参与者符合质控标准。其他数据如下表。

研究思路

这项研究提出了如何将人类遗传数据整合到药物开发流程中，工作流程和研究设计如图1所示。本研究分析包括互相关联的两部分： phase 1（表组组分析），对每种脂质进行调整年龄、性别、基因型阵列和主成分的表型关联研究（PheWAS）。使用MR分析验证了PheWAS中超过错误发现率（FDR）阈值的表型。至少2种脂质中显着的表型进一步进行多变量MR（MVMR）分析，最后，将MR验证的表型分为4类。 phase 2（基因组分析），对脂质进行了全转录组MR，以确定三种脂质的致病基因。随后，作者鉴定了与多种脂质和多种性状相关的强多效性致病基因（顶级基因）。顶级基因进一步进行药物靶标优先级分析，最后，确定了30个血脂异常的候选药物靶基因，探讨了它们与表型的因果关系，以优先考虑具有较少副作用（安全问题）和更大再利用机会（其他健康益处）的药物靶点。

图1. 研究设计和流程图

主要结果

1. 表型组关联分析和MR分析

作者使用血脂多基因风险评分（PRS）来指示每人的基因预测血脂水平。血脂PRS作为暴露因素，表型作为结局，进行全表型组关联研究（PheWAS）。在1,129个测试的表型中，97个表型对于低密度脂蛋白（LDL）关联显著（图 2A），317个表型对于高密度脂蛋白（HDL）关联显著，291个表型对于甘油三酯（TG）关联显著（FDR<0.05）。 作者用4种MR方法进行单变量两样本MR分析，保留通过2种及以上MR方法确定的表型（图 2）。随后对这些表型进行多变量MR (MVMR)分析，结局分为四组：19个表型单独与LDL具有因果关系，21 个表型单独与HDL具有因果关系，11个表型单独与TG 具有因果关系，11个表型与至少两种脂质有因果关系（图 2C）。此外，作者推测了使用降脂剂期间潜在的副作用（图2C）。

1. 全转录组MR及降低血脂的药物靶点优先排序

采用SMR方法整合GWAS和eQTL数据，探索因果推断。作者计算了LDSC遗传力并分离了五种组织（全血、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织、动脉组织和肝组织），使用超过15,000个基因的eQTL数据在五种组织中运行无假设全转录组MR分析，分离出485个LDL基因、617个HDL基因和573个 TG基因。将脂质水平的因果基因分为4组后（图 1，phase 2），331个基因仅与LDL有因果关系，357个基因仅与HDL有因果关系，298个基因仅与TG有因果关系，323个基因与至少两种脂质有因果关系（图 1、3）。 作者使用第4类基因（323个基因）作为暴露因素和11个表型（第4类表型）作为结局进行eQTL MR，以分离强多效性基因（图 1、3）。在引起多种脂质谱的4类基因中，还分离出3个顶级基因（SORT1、CELSR2 和 PSRC1），引起10种脂质驱动性状（图 3）。顶级基因的前6个cis-eQTL从五个组织中保留下来，随后用于与蛋白质互相关联。作者进一步筛选了缺乏直接遗传证据但基于使用STITCH18的网络连接具有很高的潜力的30个候选基因靶点（表 1）。

表 1. 脂质修饰的优先候选治疗靶点（30个候选靶点）

2. 药物成功的可能性及靶基因可能产生的不良反应

从Pharmaprojects数据库中获得正在进行的药物试验证据（1-3期），与GWAS显著脂质基因中获批准的药物靶点的成功率相比，具有相关pQTL /蛋白质-蛋白质相互作用（网络连接）的顶级基因（表 1）进一步增加了成功的几率（OR 22.27%；95% CI 7.81–63.54），用评分系统进一步缩小目标使成功几率翻倍（OR 53.45; 95% CI, 16.92–168.84）（图 4）。作者使用MR探索了与30个优先基因相关的潜在副作用（图 5）。如载脂蛋白 B-100 (APOB) 的减少与血脂异常和脂质驱动的心脏代谢特征的风险降低相关以及其他健康结局，而与胆石症、慢性肝病、筋膜炎风险增加相关（图5B）。与广泛的健康益处相关且副作用很少的靶标包括：GRN、HFE2、FJX1、C1QTNF1 和 SLC5A8（图 5；表 1）。最后用计算机验证了30个候选治疗靶点与表型之间的潜在因果关系。

图 5.治疗靶点的潜在副作用

文章小结

这项研究进行多组学和多性状分析，探索了调血脂药物靶点成功率、靶点优先级，不良反应。通过MR分析，可以很好地预测药物随机对照试验的结果，进行药物靶点的早期系统性筛选，有助于提高药物的成功率。本文全程只应用公共数据挖掘分析，但依靠药物靶标MR和共定位分的高创新性，就能轻轻松松斩获14分+的文章，足以见得该方向是目前的热点方向，热点写一个少一个，这次一定要跟上~如果你也想在临床方向发高分文章，不妨试试这个省钱省时又省力的思路吧！