浅析2023年上半年化学药品不批准的品种
前言
2023年国家药品监督管理局1-6月份共发布了59批次的《国家药品通知件待领取信息发布》，除了1月份春节外，平均每3天发布一批，感谢CDE审评人员为药品安全性、有效性和患者的可及性方面做出的突出贡献。
一、1-6月各月发布的不批准品种分布情况如下图：
备注：批次是指当月《国家药品通知件待领取信息发布》的批次数
对不批准的品种按照月份以受理号计数，1-6月份不批准的品种有410个，其中大部分为补充申请，申请上市的有152个，具体如下表：
▲ 表1-2023年上半年化学药品不批准申请上市的品种情况表
对上半年不批准的品种进行分析，按注册分类分布如下：
▲ 表2-按注册分类进行统计的品种个数
2.1 化药6类（老注册分类）25个，为已经申报很多年的品种，在此就不做分析和赘述；
2.2 进口药品、1类、2.2类和2.4类因笔者涉猎的较少，就不班门弄斧，以免给大家造成误解；
2.3 化药4类和3类品种分别为61个和25个；属于国内的化学仿制药，分析如下：
2.3.1 正常不批准的情况：
按照正常程序，不符合相关技术指导原则的相关要求，化药3类，4类中50%以上是进行药学、临床、药理临床等审核，8个月后未给发补意见，直接不批准。
所以申请人必须静下心来按照国内的法规技术要求，对产品进行认真得研究，保证研究质量，稳步推进每一个品种的申报。
2.3.2 不正确的申报策略
品种申报受理后，除了发补机会，申请人是无法提交补充提交技术资料的；根据《药品注册申请审评期间变更工作程序》中（一）药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。另外，申请人必须在受理后15个工作日中进行缴费，否则国家局会直接结束流程，视为不批准。
上述品种中有三个品种出现了上述情况中的一种，笔者查询的信息如下：
在仿制药申报中，企业仅考虑快速的申报，可能存在资料不全比如安全性报告或者相容性报告不全的情况，导致后期撤回，反而导致了最终的申报时间延后甚至缴费两次审评费。因此要制定正确的审评策略，在申报受理时，做好可以现场核查和检验的准备。
2.3.3 不满足豁免临床的品种
按照《药品注册管理办法》第三十五条，若申请人评估认为可以豁免临床的，申请人可以直接申请上市。CDE在立卷审查时，会对豁免临床的资料进行审核，审核结论若为不同意豁免，则会直接给出不批准的结论，不会继续进行药学资料的审核。同时注册费用是不会退的。比如：盐酸阿考替胺片、甲硝唑阴道凝胶等等；
2.3.4 发补意见重视度不够，未能充分答复发补意见。
业内很多人认为，给予发补机会是基本认可这个品种的技术研究，需要完善研究资料，则可以获批。但很多品种也有对发补意见CDE审评认为不符合相关技术要求，给予不批准的，，比如：甘露醇山梨醇注射液；培唑帕尼片。
2.3.4.1 发补意见认真评估，主动沟通，企业项目管理即使把握方向。
案例一：辅料中有蔗糖，会引起儿童的龋齿，建议选用跟参比制剂一致的辅料山梨醇。当时在收到该意见时，研发人员分成两种想法，一种是不进行重新工艺验证，进行解释蔗糖用量还没有现有的其他国内品种多，一种是按照参比制剂处方进行工艺验证。咨询主审老师，直接要求必须更换跟参比制剂一致的处方。确认好方向后，进行了加班加点的工艺验证研究，分析方法的开发和确认，最终获批。
2.3.4.2 对于指导原则明确的红杠杆，不违背。
案例二：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》生产工艺项下如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。若过量罐装与参比制剂不一致，也不能提出合理性论证，这个结局就是不批准。
2.3.5 规格的合理性
2016 年 3 月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：
对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。
笔者在对不批准的品种进行调研时，发现很多品种是其中一个规格不批准，其他规格获得批准。比如盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（37.5mg）获批，其他两个规格（规格：25mg、12.5mg）未批准；他达拉非片10mg未批准，20mg正在补充中；苯磺酸左氨氯地平片2.5mg没有获批，5mg正在补充，这个品种的临床比较有意思，临床登记备案平台显示：
所以企业在对该类品种进行立项时，可以再进行系统的调研、评估立项合理性。
以上是对2023年上半年不批准品种的调研和思考，有不恰当的分析，还请各位圈友多多指正！
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