港股Biotech企业疯狂杀跌丨免疫肿瘤学依然不能扛起创新药
——汇率与港股的玄学——
2023年5月17日，人民币中间价单日调贬242基点至6.9748，触及2022年12月29日以来人民币中间价的贬值最低点。同日，在岸、离岸人民币连续贬值，双双跌破7.0整数关口。这也是自2022年12月以来，人民币汇率再度跌破“7”元大关。港币、人民币、美元三者息息相关，而港币政策前段时间也进行了调整。随着美联储继续加息不止，鹰派作风不减，也会导致市场变动剧烈，每一次，出现异动的都是港股。这一次，自己一直关注的Biotech企业港股个票，全部下跌，且幅度惨不忍睹。我的记忆一直很好，这么多年，始终不炒股，却一直关注着。2018年，2015年，都出现了记忆深刻的汇率变化导致的千股跌停事件。
2018年6月20日，A股又现千股跌停。端午节后首个交易日，沪指跌破3000点，再创2017年以来新低，终盘跌3.78%，深成指跌5.31%；创业板指大跌5.76%，创近3年以来新低。
2015年那个毕业季。校园里的讲师教授，打印店的老板，出租车师傅，全部都在讨论股市，当时的景象历历在目，热情高涨，期冀大盘站上5000点，最终实现10000点。当时李大霄还活跃，各种牛的概念层出不穷，当时应该叫政治牛。记得也是端午节，港股出现异动，接着，内陆股市铁索连船，一泻千里。我自己命为15年的“股市端午劫”。
既往的千股跌停，很少波及到整个医药股下挫。昨天全线下跌，我个人认为，不是波及行情，也确实因为整个创新药行业出现了投资疲沓，且能讲的故事已经差不多了，都卷到双抗和ADC两个不相干赛道的新故事—双抗ADC。2022年2月8日写下的 双抗ADC药物的进展及隐患！，到现在开始逐步验证了。
双抗ADC赛道的最新失利来自于明星公司的潜力产品，即美国上市的双抗ADC公司Zymeworks，2022年经历了裁员25%，在研的HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，股价暴跌近50%。
国内也有自研双抗ADC的企业，康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发的JSKN003，为新型靶向HER2双表位的抗体偶联药物（ADC）。
昨天表现比较优异的是传统老牌药企—恒瑞医药。这与恒瑞适时释的利好消息不无相关。
2023年5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elvevar Therapeutics 宣布已向FDA递交卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的新药申请。
虽然出海失利的企业已经有不少，恒瑞的双艾组合治疗HCC一线的适应症，在美国即使申请成功，市场空间也有限。但在一片阴霾之中，也确实需要些亮色。如何有效实现数据要求严格的FDA的批准，代表着企业真正实现了出海。
但截止到目前，印象中，出海成功的案例少之又少，多是失利的消息。
2022年5月2日，和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
2022年5月2日，君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信要求进行一项质控流程变更。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。
为何非要出海，实在是国内的市场竞争下，大家业绩都不好过。从近期各家企业公布的中期业绩报告可窥一二。
2022年8月30日晚，君实生物披露了2022年度中期业绩报告。上半年，公司实现收入总额约9.46亿元。其中，核心产品PD-1特瑞普利单抗销售收入约为2.98亿元。
2022年8月30日晚，百济神州披露了2022年度中期业绩报告， 2022年上半年度实现产品收入36.76亿元，核心产品PD-1替雷利珠单抗销售收入总计12.51亿元。
2022年8月25日，信达生物公布2022年中期业绩及公司进展，2022年上半年，公司实现产品销售收入人民币20.41亿元。信达生物虽然未直接披露信迪利单抗上半年销售情况，但根据礼来财报，2022年第1季度，信迪利单抗一季度销售额为8500万美元，同比下滑22%，2022年第2季度，信迪利单抗销售额为7360万美元，较去年同期下滑了30%。据此计算，2022年上半年信迪利单抗销售额为1.586亿美元，约合人民币10.71亿元。
由此可见，出海遭遇的困难更多，也更加考验产品的创新性和差异性，又回到了肿瘤创新药物迈不过去的坎，没有创新性的产品是注定会遭遇滑铁卢的。药品未来出海的估值反跳点应该还是要聚焦于创新，在国外技术日趋收紧的大背景之下，叠加CDE发布的各项肿瘤药指导原则，基本上是与FDA的节奏保持一致，排除掉政治因素的影响，共同点都是聚焦临床患者的最终获益。那不同国度的患者对于药品市场的发展要求应该是一致的：已经从过往的可用到更多优质可选择进而再到全球同步享用，这时候你再去回溯信达PD-1此刻出海能否依靠中国区人群获得FDA的成功认可，这将是新的一个标志性事件，FDA态度的反复转变也是骑虎难下，人群信息的互相和短平快桥接试验等利好创新药的政策到了红利兑现期。早在2017年，中国就加入了ICH，对国外的依托快速审批的很多新药都敞开了大门，那反过来，国外会否认可我们临床试验的数据，或者是否允许依托当地的桥接试验进行短平快的新药获批，也是ICH能否真正实至名归的验金石。
随着更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代已经实现。国内外新药同步的时间差越来越短。但在国内市场的内卷，始终不足以支撑市值。而海外市场拓展，则是企业必然应该走的路。
——肿瘤创新药还能否支撑Biotech企业市值——
目前谈Biotech创新药赛道估值，都会聚焦肿瘤线有无重磅产品。我国每年新增约406万例癌症患者，新增癌症死亡患者241万例，对于有效的抗癌药物，需求巨大。既往，我国因缺乏融入到抗癌药物的全球研发进程中而遭受批评。随着一系列加快药物开发、从其他国家快速引入新型必须药物相关政策的持续改革和激励措施的推动，我国在药物研发方面取得了一定进展。
国际制药行业也开始认识到创新药物在中国和其他地方同时开发和上市的潜力是巨大的。此外，与美国和欧盟等其他地区相比，中国在特定疾病谱、癌症病因、种族分布、临床实践和未满足的医疗需求方面有着独特的需求。将全球第二大医药市场的中国纳入全球药品开发中（特别是在新药研发的初期就纳入），已成为一项重要的长期战略，可以有效确保某些国际制药公司的可持续发展，提高临床证据的代表性和通用性，并为中国患者提供早期获得创新药物的机会。然而，对于中国融入全球创新药物开发的现状，以及这一现状的变化趋势，我们知之甚少。且在已有领域研发产出，效率低下。
全球5个地区免疫肿瘤药物研究论文产量
2012年至2021，免疫肿瘤学研究论文的发表数量急剧增加，从2012年的775篇（占全球癌症研究论文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌症研究论文的1.67%）。这一增长是在中国整体癌症研究活动大幅增加的背景下出现的。同期，总体癌症研究活动（以出版物产出衡量）增加了333%，而就绝对值而言，中国目前在癌症研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中国只有17%的癌症研究论文有国际合著者，这可能反映了一种将国内研究活动和出版放在首位的战略方针。
中国的免疫肿瘤学研究主要集中在全国发病率较高的解剖肿瘤部位。例如，2020年，世界卫生组织的数据显示，全球食管癌总负担的54%、全球肝癌总负担的45%和全球胃癌总负担的44%发生在中国。来自中国的免疫肿瘤学研究出版物主要集中在这些癌种上。例如：通过分析2012-2021年以肿瘤发病部位进行汇总的全球免疫肿瘤学出版物，中国食管癌占据了全球食管癌出版数量的39%，肝癌的比例为32%，胃癌的比例为23%。相应地，在中国患病率较低的癌种中，免疫肿瘤学的产出较低。例如，中国仅占恶性黑色素瘤免疫肿瘤学出版物的4.3%，该领域的研究一直由欧洲（即欧盟国家和英国）和美国主导。中国如此专注的产出可能反映了中国的战略。即在美国和欧洲国家占主导地位的免疫肿瘤学相关研究中，相关癌症研究应避免正面竞争。然而，随着ICIs的发展，这种模式可能会发生变化，相较于在美国和欧洲开发药物，在中国进行ICIs研发，有可能提供有效且潜在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤单抗已在美国、欧洲和中国获得批准，用于治疗基于铂类化疗和放疗后没有疾病进展的不可切除3期非小细胞肺癌。在中国，舒格利单抗也获得了相同适应症的许可，且价格低于度伐利尤单抗。
截至2022年12月，已有9种ICI药物获得FDA的批准。ICI药物临床试验研究的全球总产出增加了177%，即从2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球临床研究总产出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。欧洲和美国主导的这九种ICI药物相关临床免疫肿瘤学研究，只有7%的出版物有中国合著者。此外，来自中国的患者只占少数，在获得FDA批准的ICI关键试验中，总招募比例（<10%）较低。与这一发现相符的，仅在中国获得上市授权的八种中国ICI药物（即没有同时获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准），中国作者的贡献微乎其微，只有不到6%的论文有来自欧洲和北美地区的作者。用于批准中国唯一授权的ICI药物的关键试验大量（>50%）从中国招募患者，23个记录的试验地点中有19个（83%）仅在中国。
中国肿瘤学领域创新的加速对于如何有效应对日益增加的肿瘤负担，是一种兼顾成本-效益，同时确保癌症患者获得有效治疗的途径。在过去的十年中，采取了一系列行动来促进癌症药物的开发和加强医疗创新，显然有明显的好处。
2005年至2020年间，78种癌症药物对应141种适应症在中国获得授权。此外，进展似乎正在加速。例如，自2021以来，中国批准了首个皮下PD-L1抗体（恩沃利单抗）和首个靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体（卡度尼利单抗）。癌症的创新并不局限于免疫肿瘤学领域，在小分子开发（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出现了类似技术进步的迹象。尽管这些创新在中国很重要，但其全球效应尚待观察。
许多较小的国家药品监管机构，如拉丁美洲和加勒比国家的监管机构，使用美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的监管决定来批准新的药品，中国类似情况也是可行的。美国食品药品监督管理局最近未能批准信迪利单抗，部分原因是单一国家（仅限中国）临床数据的不可接受性，在中国肿瘤学创新的全球化过程中，可能存在更广泛的地缘政治考虑。然而，这种情况可能只是暂时的。尽管基本癌症药物的供应严重不足，但全球对免疫肿瘤药物的需求正在增加，特别是在中等收入国家。更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代可能不远了。
本文的主要目的是比较中国与美国、欧盟、日本和韩国在创新抗癌药物临床试验中的总体和中国的同步参与情况，并评估这五个地区参与率趋势的变化。数据来源于Trialtrove和Pharmaprojects数据库中2011年至2021年前20家国际制药公司的相关数据。
图1. 按地区统计的参与抗癌新药的探索性和验证性临床试验比例
在确定的954种抗癌新药的8260项试验中，中国参与了8.8%的试验，20.4%的药物正在试验中。这些参与率显著低于韩国（14.5%的试验和36.3%的药物）、日本（16.1%的试验，38.7%的药物），和美国（65.7%的试验和91.2%的药物；与其他地区相比，p＜0.0001）。
图2：按地区分列的抗癌新药临床试验年度参与率趋势
所有确定的试验（n=8260）
所有确定的多区域试验（n=3099）
在纳入的803种受试药物的全球同步参与率（定义为国际上最高开发阶段的药物或试验的比例）也发现了类似的结果，从中国的9.0%到美国的87.7%不等。
图3：按地区和研发阶段的抗癌新药概述
中国在早期试验（4.4%）和同步试验（5.4%）中的参与率甚至更低，与美国（早期试验为66.1%，同步试验为89.1%）形成鲜明对比。
参与试验的年增长率最高的是中国（15.7%），其次是韩国（8.2%）和日本（6.8%）；美国和欧盟没有发现变化。
——总 结——
在过去十年中，中国参与国际制药公司创新癌症药物的临床开发有所增加，但与美国、欧盟、日本和韩国相比，仍存在明显差距，特别是在同步参与率和早期参与率方面。所以，众多企业宣称的FIC、BIC，甚至是Me better产品，创新性得打个问号。资本喜好之际，企业绚烂的PPT管线就可以融资，个个都是小甜甜。久未盈利，且被套牢之际，个个都是牛夫人，哀叹时光飞逝，美人迟暮。原本做药，就需要十年为期的冷板凳，现在只是资本退潮，无资金继续涌入进来的空窗期。这资金，原本承担者缺席。尽管存在政策面的不确定因素，医药股的吸金能力近期仍然不断增强，创新产业链估值复苏的趋势非常明显。但我坚信，未来的时代，主旋律是价值回归，创新药的赛道，在大雪覆盖，春天来临，会成长的更加茁壮。此时，我们需要仔细记住这个冬天，不同的Biotech企业，做出了怎样的抉择，对未来的投资和布局，有着怎样的启示。
