Nat Commun：研究发现精神疾病一个具有性别特异性的新分子开关
在青春期开始使用药物会增加以后出现成瘾或其他精神病理的风险，长期结果因性别和确切的使用时间而不同。这种对有害药物作用的不同敏感性的细胞和分子基础仍未得到解释。
2023年7月7日研究团队在Nature communications发表论文，作者研究了安非他明（AMPH）通过一种性别特异性的机制破坏了小鼠青春期多巴胺轴突的生长。AMPH通过失调Netrin-1/DCC信号，触发中边缘多巴胺轴突到前额叶皮层的异位生长，仅发生在青春期早期的雄性小鼠中，这可能导致雄性特异性的持续性认知缺陷。在青春期女性中，Netrin-1的代偿性变化可以防止AMPH对多巴胺连接和认知结果的有害后果。
DCC在雄性和雌性啮齿动物腹侧被盖区多巴胺神经元中高度富集，而表达DCC mRNA的多巴胺神经元的百分比无性别差异。雌性小鼠NAc中所有DCC蛋白的表达均定位于多巴胺轴突。相比之下，PFC中很少或没有多巴胺轴突表达DCC受体。作者用AMPH治疗雄性和雌性小鼠，分析显示，青春期早期的AMPH显著下调了男性VTA中的DCC mRNA，而在女性中不下调。将雄性和雌性小鼠暴露于相同的AMPH治疗方案中，但这一次是在青春期中期，发现在青春期早期观察到的方向相反：VTA中的DCC mRNA仅在女性中被AMPH下调。
图一 AMPH对青春期VTA中DCC表达的调控是性别二型的
由于AMPH不会下调这个青春期的雌性小鼠VTA中DCC的表达，在青春期中期，当AMPH下调女性的DCC时，PFC中会出现异常的多巴胺神经支配和抑制控制的损伤。雌性小鼠在青春期早期或中期再次给予AMPH或生理盐水，会产生条件位置偏好行为。尽管AMPH能够下调青春期中期雌性小鼠的DCC水平，但在这个年龄段暴露并不会产生PFC多巴胺神经支配或认知任务表现的持久变化。在青春期中期的AMPH对等待冲动性没有影响，也没有发现在任务期间对正确的Go反应的影响。雌性小鼠大脑中可能发生性别和年龄特异性的代偿过程，以抵消青春期中期AMPH对DCC mRNA的下调。
图二 女性在青春期免受AMPH对PFC多巴胺连接的有害影响
在雄性小鼠中，Netrin-1在中皮质边缘多巴胺系统的末端区域表达。在PFC中，Netrin-1水平较高，但只有少数多巴胺轴突表达DCC。相比之下，伏隔核中的Netrin-1水平较低，但该区域的所有多巴胺轴突均高表达DCC。雄性小鼠整个青春期NAc中的Netrin-1水平下降。
此外，多巴胺轴突是成年雄性小鼠NAc中DCC蛋白表达的唯一来源，这表明DCC在多巴胺轴突中起着关键的作用，而Netrin-1在中皮层边缘多巴胺连接的发育组织中起着关键和互补的作用。这种完全相同的DCC表达模式存在于成年雌性小鼠中，NAc中的多巴胺轴突大量表达DCC，而PFC多巴胺轴突很少与DCC共定位。青春期早期AMPH对多巴胺神经元中DCC表达的性别特异性影响延伸到NAc中Netrin-1水平的调节。
图三 AMPH上调青春期中期女性NAc中的Netrin-1
作者利用病毒注射观察了成年小鼠PFC中的eYFP+多巴胺轴突探究AMPH暴露究竟如何通过DCC调节而产生雄性小鼠的PFC多巴胺结构和认知功能的持久变化。与对照成年小鼠相比，在青春期早期暴露于AMPH的成年小鼠的PFC中明显有更多的eYFP+多巴胺轴突末端。
青春期早期给予AMPH也会导致PFC锥体神经元树枝的显著重组和成年期脊柱密度的变化。这种效应很可能是由于青春期多巴胺轴突的错误连接，通过改变多巴胺神经支配，细胞自主操纵多巴胺神经元内的DCC水平，实质上塑造了突触后神经元的形态。AMPH剂量调节VTA中DCC的表达，类似治疗剂量的AMPH不会影响青春期中期雌性小鼠的多巴胺系统。
图四 青春期AMPH诱导雄性小鼠中边缘多巴胺轴突向PFC的异位生长
作者特异性上调小鼠DCC基因的转录表达，体内试验结果显示，VTA中DCC mRNA的表达显著上调，而NAc中DCC蛋白的表达显著增加，其中DCC蛋白不被局部细胞表达，它只定位于多巴胺轴突，DCC mRNA转录的显著上调最终增加整个神经元的蛋白翻译和定位。DCC上调可以防止AMPH对作用抑制的持久作用。
图五 VTA DCC转录上调了青春期AMPH对雄性小鼠冲动控制的有害影响
对成瘾的易感性和复原力是如何在吸毒者之间划分在很大程度上仍是未知的。了解青少年吸毒如何产生年龄和性别依赖的结果，对于推进成瘾研究、预防和治疗工作至关重要。作者发现，青少年滥用兴奋剂药物，会导致轴突靶向错误，导致持续到成年的认知障碍，可以通过基因编辑策略来预防。Netrin-1/DCC信号通路作为一个分子开关，以确定暴露于相同的经历是否会导致精神脆弱性或恢复力变化。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-39665-1
参考文献
Reynolds LM, Hernandez G, MacGowan D, et al. Amphetamine disrupts dopamine axon growth in adolescence by a sex-specific mechanism in mice. Nat Commun. 2023;14(1):4035. Published 2023 Jul 7. doi:10.1038/s41467-023-39665-1
编译作者： 知有（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
