Nature子刊最新综述！国自然热点之巨噬细胞在IBD中的作用，“守护者”变“攻
Hi!大家好呀！小薇今天跟大家分享一篇国自然热门选手巨噬细胞的最新综述。巨噬细胞在肠道平衡中起着关键作用，它们在整个胃肠道内形成了一个密集的细胞网络。巨噬细胞能协调炎症消退和组织修复，它们被视为包括炎症性肠病（infammatory bowel disease，IBD）在内的多种病症的治疗靶点，因此人们非常希望了解这些细胞的免疫生物学及其在疾病中的变化情况。 目前技术进步已经彻底改变了人们对巨噬细胞生物学许多方面的认识。在本篇文章中，作者结合新技术特别是单细胞RNA测序（scRNA-seq），揭示了其真正的异质性及不同功能，总结了巨噬细胞在健康状态及IBD状态中的最新研究进展。话不多说，我们一起来看一下吧！ 文献详情：
l 题目：肠道稳态和炎症性肠病中的巨噬细胞 l 杂志：Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. l 影响因子：IF=65.1 l 发表时间：2023年8月
研究背景
肠道的物理屏障由单层上皮细胞组成。这种屏障有利于营养和水分的吸收，但也容易受到病原体的入侵。因此，哺乳动物在肠道中进化出了一个极其复杂和密集的免疫区，以确保在对无害物质的耐受性和对有害物质的强大免疫力之间保持适当和微妙的平衡。在生理条件下，肠道中存在着如此广泛的免疫细胞网络。其中，单核吞噬细胞包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，是肠道中数量最多的白细胞之一。尤其是巨噬细胞，它们在整个胃肠道内形成了一个密集的细胞网络。巨噬细胞对于维持肠道稳态至关重要，但在炎症性肠病（IBD）中似乎是炎症的驱动因素。这些“维和部队”是如何在IBD中成为强大的攻击者的尚不清楚。 研究思路
在这篇综述中，作者讨论肠道巨噬细胞的异质性、它们在肠道健康中所发挥的功能以及环境和起源如何控制这些细胞的分化和寿命方面所取得的进展。作者描述了在慢性炎症背景下巨噬细胞可能发生的变化，以及异常巨噬细胞如何导致IBD病理学，并讨论了针对失调巨噬细胞的治疗方法如何抑制炎症并促进粘膜愈合。最后，作者列出了肠道巨噬细胞生物学领域中需要进一步研究的关键领域。（ps：有问题找小薇，关注小薇，科研热点、国际前沿or创新型思路，想看啥call下小薇，咱就是说安排！）
主要结果
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巨噬细胞的异质性和功能
作者首先定义巨噬细胞的异质性。巨噬细胞是一种可塑性很强的细胞，它能适应环境，发挥其所在组织所要求的功能。在新技术特别是单细胞RNA测序（scRNA-seq）的加持下，揭示了其真正的异质性。最初定义巨噬细胞激活异质性的方案：M1（或“经典”激活）巨噬细胞及M2（或“替代”激活的）巨噬细胞。研究发现这种二元命名法并不能反映体内巨噬细胞在健康、炎症或组织修复中的多样性。目前的研究采用了scRNA-seq技术，使用互补成像技术定义它们的空间定位。巨噬细胞在肠壁内的解剖定位对其表型、转录组和功能有着深远的影响。固有层中的巨噬细胞是紧靠上皮之下的结缔组织，与粘膜下层和肌层中的巨噬细胞相比，固有层中的巨噬细胞在转录上更有区别，数量也更多。人体结肠固有层上皮下巨噬细胞可通过表达酸性磷酸酶5、补体成分1q（C1q）和白细胞介素-4-诱导1（IL-4I1）来确定。叶酸受体（由FOLR2编码）的表达可确定固有层下层的巨噬细胞，而人体肠道深层的巨噬细胞可通过透明质酸受体LYVE1的表达以及清道夫受体CD163和COLEC12的较高表达与固有膜下层的巨噬细胞区分开来（表2）。这些亚群之间的关系以及它们在不同的肠壁层中的确切作用仍不清楚，但它们在一些细胞因子和趋化因子以及抗原处理和凋亡物质摄取机制方面有不同的表达，这表明它们具有不同的功能（图1）。
图1 健康肠道中肠道巨噬细胞亚群的异质性、生态位相互作用和功能。
紧接着，作者对健康中的巨噬细胞功能进行总结。首先，巨噬细胞负责清除凋亡细胞，这一过程被称为“胞藏作用”。在小鼠体内，巨噬细胞还通过提供营养信号支持上皮细胞的自我更新。提供营养信号，包括肝细胞生长因子、前列腺素E2(PGE2)和Wnt信号。小鼠体内成像显示，上皮下CD11c巨噬细胞可调节远端结肠细胞对液体的吸收。肠道巨噬细胞的一个主要特征是会持续产生免疫调节细胞因子IL-10，TNF和IL-1β对肠道稳态至关重要。粘膜巨噬细胞也会在肠道血管周围形成一个复杂的网络，巨噬细胞耗竭会导致血管渗漏，这有利于巨噬细胞支持血管完整性的观点。此外，巨噬细胞与肠神经密切相关，源自巨噬细胞的C1q也与小鼠粘膜下层的神经串联有关。这种串联对肠道生理至关重要，因为巨噬细胞的耗竭会破坏正常的蠕动，并使神经容易受到感染诱发的神经元死亡的影响。巨噬细胞还能通过瞬时受体电位直接与平滑肌细胞相互作用，从而影响蠕动。
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肠道巨噬细胞的发育来源和补充
几十年来，关于组织巨噬细胞本体发生的主流理论是，巨噬细胞作为线性单核吞噬细胞系统的一部分由血液单核细胞补充。小鼠模型的出现挑战了这一教条，重新点燃了组织驻留巨噬细胞可以独立于血液单核细胞而存在的观点。目前已明确的是，小鼠中枢神经系统的小胶质细胞和皮肤表皮层的朗格汉斯细胞来源于胚胎前体，它们通过原位自我更新维持自身。小肠和大肠最初由来自胚胎的巨噬细胞填充，但这些巨噬细胞在出生后逐渐被骨髓单核细胞衍生的巨噬细胞取代，并在整个成年期不断补充，即使在没有炎症或感染的情况下也是如此。在成年期，使用流式细胞术可在小鼠和人类肠道中检测到单核细胞到巨噬细胞的连续分化，这一发现在scRNAseq中得到了证实（图2）。粘膜巨噬细胞的补充速度快于肠壁深层（包括粘膜下层和肌层）的巨噬细胞。
图2健康和炎症情况下肠道中单核细胞向巨噬细胞的分化
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微生物群参与巨噬细胞的补充
为什么肠道中的巨噬细胞需要补充，而其他许多组织中的巨噬细胞却可以自主维持，人们对此仍然知之甚少。一个明显影响肠道巨噬细胞动态的因素是接触微生物群和/或其衍生物（图2）。微生物群对补充率的影响导致巨噬细胞的组成和巨噬细胞模式的改变。鉴于微生物负荷的密度和复杂性沿肠道长度增加，预计微生物群对巨噬细胞补充的影响在结肠中会更大。
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肠道中单核细胞和巨噬细胞
进一步作者分析了影响巨噬细胞分化的因素。单核细胞在依赖于趋化因子受体CCR2并受共生微生物群和/或其衍生物影响的过程中不断被招募到肠道中。在小鼠和人类的肠道中都能发现新的单核细胞，它们在肠道中逐步分化为成熟的巨噬细胞，在此过程中可塑性降低。巨噬细胞的成熟取决于巨噬细胞生长因子集落刺激因子1（CSF1），粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）也可能在健康肠道中发挥微小作用。尽管免疫调节细胞因子TGF-β和IL-10分别在控制肠巨噬细胞的特性和低反应性方面起着关键作用，但控制巨噬细胞分化的确切因素仍不清楚。其他因素，包括芳基烃受体和Notch配体，也与影响巨噬细胞分化有关。
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单核细胞和巨噬细胞分化的转录控制
环境因素驱动着负责肠道巨噬细胞亚群分化的关键转录因子的表达，其中IRF5与控制粘膜巨噬细胞的分化和/或存活有关，而MAF则控制着小鼠粘膜下和肌层巨噬细胞。在炎症期间，这一过程似乎被打乱，导致大量单核细胞聚集，这些单核细胞具有高度促炎特征，并高表达促炎增效剂TREM1。
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IBD中的巨噬细胞--炎症的核心驱动因素？
越来越多的研究支持这样一个前提，即单核细胞及其巨噬细胞是IBD病理学中的一个关键环节。首先，巨噬细胞在活动性IBD中大量聚集，是促炎细胞因子（包括TNF、IL-1β、IL-6和IL-23）的强力制造者，并对共生细菌（如粪肠球菌）做出强力反应（图3）。此外，巨噬细胞和其他炎症细胞的聚集（称为肉芽肿）是克罗恩病最常见的显微特征。其次，许多IBD易感基因位点与单核细胞和巨噬细胞的功能有关，这表明这些基因位点的遗传改变可能会增加患IBD的风险(表3）。此外，具有自噬风险变体（ATG16L1、IRGM）的巨噬细胞在抗原处理、细菌转运和内质网应激方面表现出缺陷，这表明巨噬细胞对细胞内微生物产物的感知以及随后溶酶体介导的清除是IBD发病机制中的关键缺陷途径。最后，IBD的临床缓解（例如通过抗肿瘤坏死因子治疗实现的临床缓解）与促炎性巨噬细胞活性降低有关。
表3：IBD易感基因位点与巨噬细胞功能之间的关系
图3巨噬细胞参与肠道炎症
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炎症肠道中的单核细胞和巨噬细胞分化
细胞代谢是巨噬细胞活化的关键调节因素。巨噬细胞新陈代谢失调与肿瘤发生、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病有关，但人们对IBD却知之甚少。巨噬细胞中的主要免疫代谢途径是糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸合成和氨基酸代谢，其相对效用取决于环境因素。
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巨噬细胞可以缓解炎症
尽管人们在了解巨噬细胞在肠道炎症中的作用方面付出了很多努力，但试图了解它们在炎症缓解和肠道修复中的作用的工作却相对较少。炎症消退后，肠道中的巨噬细胞是否会恢复到平衡功能状态，或者炎症发作是否会对巨噬细胞功能产生长期影响，目前仍不清楚。小鼠模型清楚地表明，巨噬细胞对结肠损伤后的组织修复和再生至关重要。肠道巨噬细胞产生的PGE2可能也有作用，因为前列腺素受体4（PTGER4）是小鼠伤口修复的必要条件，可通过对巨噬细胞的自分泌作用或直接作用于上皮细胞。这突出表明了前列腺素在肠道修复中的关键作用。尽管TGF-β很可能在此过程中发挥了作用，但控制巨噬细胞在此分化期功能的因素在很大程度上仍未得到研究。
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巨噬细胞在纤维化疾病中的参与
在组织修复过程中也是如此，巨噬细胞活动失调会导致过度的修复过程，并在小鼠体内形成纤维化。80%的克罗恩病患者在确诊时仅患有炎症性疾病，但随着时间的推移，这种情况会逐渐恶化，以至于一半的患者在确诊10年后会出现纤维化或穿透性疾病。重要的是，持续的炎症与疾病进展的风险密切相关人们对巨噬细胞参与肠纤维化的情况知之甚少，这主要是由于缺乏能再现这种疾病状态的模型。在肝硬化等其他纤维化疾病中，促纤维化的巨噬细胞至少部分是以TREM2的表达为特征的。有趣的是，TREM2与控制巨噬细胞支持结肠上皮有效修复的能力有关，但结肠TREM2+巨噬细胞的失调可能会导致肠纤维化。
文章小结
当前的技术进步对我们了解单核细胞和巨噬细胞生物学十分有利。转录组学、蛋白质组学和代谢组学的进步与新型成像模式相结合，使巨噬细胞生物学研究不仅能在实验模型生物体中以前所未有的分辨率进行，而且还能利用稀缺的人体组织进行分析。该综述分别从健康和炎症状态下分析巨噬细胞发生的一系列细胞和分子事件，让人们知道巨噬细胞是通过整合其结构和免疫的指令而精心定制的，以执行特定的功能。感兴趣的朋友，可以深入了解一下！！
