抗衰药物漆黄素、达沙替尼＋槲皮素竟“重男轻女”，还能不能吃？
历史研究表明，能够靶向清除衰老细胞的Senolytics药物，可以改善老年人的衰老器官功能，延长其寿命[1,2]。既然这类药物有此奇效，我们为什么不从年轻时就开始吃，这样不就能在抗衰之路上快人一步？
11月8日，一项发表在论文预印平台BioRxiv上的论文给出了一种解释，研究人员探究了从青年时期开始服用Senolytics药物的结果，发现服用漆黄素组的雄性小鼠，各项衰老指标出现显著改善，但雌性小鼠无明显变化；而达沙替尼＋槲皮素不仅对雄性小鼠毫无作用，还会令雌性小鼠加速衰老[3]。
明明是一样的抗衰药物，明明都是从年轻时开始吃，为什么雄性小鼠这边就能延年益寿抗衰老，最差也不过是没效果；而到了雌性小鼠这边，无功无过的没反应却而成了最好的结果，一不小心就是抗衰不成反促衰，简直是大写的惨。
难道这类Senolytics抗衰老药物还“重男轻女”不成？
他之蜜糖，她之砒霜？
要解答是否“重男轻女”的问题，我们还得从实验中来，到实验中去。
研究人员为了探究衰老细胞积累之前（也就是变老前）Senolytics药物能否发挥作用，给4个月大的年轻小鼠喂食漆黄素或者达沙替尼＋槲皮素，每月1次，持续9个月后，神奇的事情发生了。
经过漆黄素治疗的雄性小鼠，转录因子p16（Ink4α）、p21（Cip1）和促炎标志物TNFα、IL-6水平均出现显著下降，说明该药物有效减少了雄性小鼠体内的衰老细胞，从而大幅降低了促炎因子SASP水平。雌性小鼠治疗后无明显改善。
而达沙替尼＋槲皮素组合对雄性小鼠影响有限，却使雌性小鼠的转录因子p21（Cip1）和促炎标志物MCP1、IL-6、IL-10水平大幅提高，这说明雌性小鼠体内因细胞衰老累积引发的炎症反而加剧了。
除此之外，在代谢和认知方面Senolytics药物依然是“踩一捧一”。
一遇到雄性小鼠，漆黄素就开始发力创造奇迹。治疗后的雄性小鼠，葡萄糖清除率和血浆脂联素（一种参与调节葡萄糖水平的脂肪因子，能改善小鼠的胰岛素抗性和动脉硬化症）水平提高，外周葡萄糖代谢显著改善；能量代谢也得到增强，具体表现为耗氧量和能量消耗增加；此外小鼠的空间认知能力大幅提高，表明漆黄素还延缓了小鼠大脑的衰老情况。
与此形成鲜明对比的是，号称清除衰老细胞的王牌组合的达沙替尼＋槲皮素，几乎成了雌性小鼠的噩梦。一遇到这对黄金搭档，雌性小鼠无论是能量代谢还是认知能力都呈下降趋势，唯一上升的还是体重……
确认过眼神，错误的时间，遇上对的人
为什么明星抗衰药物组合达沙替尼＋槲皮素，非但不抗衰老，反而加速雌性小鼠衰老？
对于这个问题，研究人员并没有给出答案。但如果我们就此得出“达沙替尼＋槲皮素加速衰老”、“抗衰药物重男轻女”等结论，未免有些武断。
因为这项研究中除了Senolytics药物显著的性别差异外，还有一个不能忽略的重要因素——服用年龄。
以往Senolytics药物的相关研究，实验对象大部分是老年群体[2,4]，因为他们体内的衰老细胞已经积累到一定程度，更便于观察药物靶向清除衰老细胞带来的影响。
图注：左图为正常细胞，右图为衰老细胞
但本实验是为了探究年轻人服用Senolytics药物的效果，小鼠从4个月大（相当于人类20岁出头）时就开始服用抗衰药物，因此服用年龄成了本实验和以往实验的最大差异之一。
因此，很可能“人”（Senolytics药物）是对的，只是相遇的时间错了。
从服用年龄来看，漆黄素改善了雄性小鼠的衰老情况，说明对雄性小鼠来说，4个月已经可以开始吃抗衰药物。此外，这也表明在衰老细胞造成负担之前，也就是还年轻时服用抗衰老药物，有助于未雨绸缪，延缓衰老。而达沙替尼＋槲皮素组合加速雌性小鼠衰老，或许意味着对雌性小鼠来说，4个月大时就开始吃抗衰药仍然为时过早，仍需进一步探究才能确定最适宜的年龄。
另外，同一种Senolytics药物，对雄性小鼠和雌性小鼠的治疗效果却天差地别，也许年轻时的性别会成为影响抗衰疗法效果的关键因素。
时光派点评
抗衰老药物不但不抗衰，还加速雌性小鼠衰老，估计这样的实验结果会使许多女性读者惴惴不安。但大家无需过于恐慌，该实验只是初步研究，达沙替尼＋槲皮素会不会加速女性衰老，及背后的机制，仍需更多进一步实验来验证并探索其中缘由。
但即使如此，该项实验仍给我们带来了一些启示。许多抗衰老爱好者服用抗衰药物时，会注意每天服用药物的时间，以期药物能发挥最大功效。却很少考虑到年龄、性别等因素，这正是我们需要思考的。毕竟只有在对的时间遇上对的药，才能碰撞出抗衰的火花，演绎出一段长寿人生。
图注：读者于助理朋友圈看到快讯，向助理提问
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参考文献
[1]Yousefzadeh, M. J., Zhu, Y., McGowan, S. J., Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., Ling, Y. Y., Melos, K. I., Pirtskhalava, T., Inman, C. L., McGuckian, C., Wade, E. A., Kato, J. I., Grassi, D., Wentworth, M., Burd, C. E., Arriaga, E. A., Ladiges, W. L., Tchkonia, T., . . . Niedernhofer, L. J. (2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine, 36, 18–28. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.015
[2]Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J. N., Weigand, B. M., Palmer, A. K., Weivoda, M. M., Inman, C. L., Ogrodnik, M. B., Hachfeld, C. M., Fraser, D. G., Onken, J. L., Johnson, K. O., Verzosa, G. C., Langhi, L. G. P., Weigl, M., Giorgadze, N., LeBrasseur, N. K., Miller, J. D., Jurk, D., . . . Kirkland, J. L. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246–1256. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9
[3] Fang, Y. (2021, January 1). Sexual dimorphic responses of C57BL/6 mice to Fisetin or Dasatinib and Quercetin cocktail oral treatment. BioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.467509v1.full
[4]Baker, D. J., Wijshake, T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Childs, B. G., van de Sluis, B., Kirkland, J. L., & van Deursen, J. M. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232–236. https://doi.org/10.1038/nature10600
