CTLA-4抗体在自身免疫疾病领域的市场前景及肿瘤适应症挖掘
全球第一款CTLA-4靶点的融合蛋白Abatacept，适应症为身免疫性疾病领域，同样来自施贵宝，且早于肿瘤领域的伊匹木单抗。同样的靶点，不同的适应症，从抗体结构及机制上进行解析。
——自身免疫疾病市场——
自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二
2020年全球销售额TOP100药品的合计销售规模约3558亿美元，自身免疫及炎症 药物位列第 2 （约 940亿美元，占比26.4%）
图1. 2020年全球TOP100药品中不同治疗领域的销售额占比()
中国自身免疫病药物市场增速明显
自身免疫性生物制剂的市场预期由2018年的4亿美元达至2030年133亿美元。生物制剂在中国自免疾病治疗市场的市场份额有望从2018年的18.5%增加至2030年的66.0%。
图2. 弗若斯特沙利文自免市场報告
相较于当下竞逐激烈的肿瘤疾病领域，自身免疫性疾病市场前景同样广阔。且随着肿瘤免疫治疗的火热，自身免疫与肿瘤免疫治疗之间，原本就处于相对平衡状态，尤以CTLA-4靶点的一体两面为典型例子。除可用于肿瘤治疗，在自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，同样有适应症获批。
——Abatacept(阿巴西普)作用机制——
2005年，百时美施贵宝（BMS）生产的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia®（Abatacept，阿巴西普）获FDA审批上市，用于治疗成人类风湿性关节炎。国内由先声药业引进，商品名为恩瑞舒®。
具体作用机制总结如下：
活化T细胞数量的增加与类风湿性关节炎的发病机制相关
T细胞激活需要来自抗原呈递细胞 (APCs)的两个信号通路同时激活：第一个信号是抗原特异性的，TCR识别APCs表面MHCⅡ提呈的同源抗原（CD28信号传导促进细胞因子IL-2 mRNA的产生和进入细胞周期、T细胞存活、T辅助细胞分化和免疫球蛋白同型转换）。
第二个信号来自于APCs配体 (CD80/CD86)和T细胞表面的共刺激受体 (CD28)的结合，共刺激受体CD28与CD80/CD86的相互作用在T细胞活化共刺激信号中起重要作用。
CTLA-4的免疫刹车作用
CTLA-4与T细胞共刺激受体CD28同源，当与APCs表面的CD80/CD86结合时，起到“关闭”开关的作用，可以作为一种免疫检查点来下调免疫反应。
图3. Abatacept作用机制
Abatacept（CTLA-4Ig）
Abatacept（CTLA-4Ig）是一种可溶性重组人源化融合蛋白（CTLA-4Ig），由CTLA-4的胞外区和IgG1的Fc部分组成。Abatacept与APC上的共刺激分子CD80和CD86结合，从而阻断与T细胞上的CD28的相互作用。在人类机体中，Abatacept治疗对包括类风湿性关节炎在内的各种自身炎症性疾病患者有效。
——肿瘤领域CTLA-4抗体研发——
如上所述，CTLA-4是维持机体耐受的重要靶点，但在长期的肿瘤抗原刺激和炎症环境下，也容易造成肿瘤的免疫逃逸。主要原因在于CTLA-4与CD80/CD86的亲和力更高，可竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用。
图4. 经典的CTLA-4免疫抑制剂作用机制
除此之外，与共抑制性免疫检查点PD-1不同（肿瘤细胞会通过高表达其配体PD-L1和PD-L2来实现免疫逃逸），CTLA-4的配体CD80/CD86主要表达在APC表面，而在多数的肿瘤组织及细胞中低表达或不表达。抗CTLA-4抗体被认为松开了对初始T细胞的“刹车”，并准许它们在淋巴结中被激活，然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。
施贵宝除了已经推动的伊匹木单抗上市以外，已经开始布局下一代肿瘤微环境中特异性激活的CTLA-4抗体，近期发表了基于PH控制的CTLA-4抗体，该抗体是对伊匹木单抗的进一步改造，改造后抗体在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中，其结合能力很大幅度降低。该抗体主要利用肿瘤中较低的PH激活抗体，从而避免抗体系统性的激活免疫系统，从而增加药物的治疗窗口，进而提高治疗效果的目的。
图5. pH导向型CTLA-4抗体
而查阅资料，发现施贵宝还在伊匹木单抗的基础上开发出第二代产品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288还进行了去岩藻糖进行ADCC增强，进一步了对Treg细胞的清除能力，目前这两款药物已经已经进入临床。而本次发表的PH依赖型抗体，其仅在低PH下具有较强的结合能力，因此循环中在中性PH下理论上不会系统的激活免疫系统，因此可能会增加治疗窗口，充分释放效应。
