通用型CAR-T研究正当时，是时候全面了解CAR-T了

研究员：蒋雯

CAR-T细胞疗法作为目前最有发展前景的肿瘤免疫疗法之一，目前在血液肿瘤的治疗中已取得重大突破。资料显示接受CAR-T治疗的晚期癌症患者（血液肿瘤患者）响应率可达到90%以上，根据最新发表在《NEJM》上CAR-T细胞疗法的5年长期随访数据来看，患者的持续缓解可以达到58%乃至于60%。

自2017年全球首个CAR-T细胞疗法正式上市后，截止现在全球累计7款产品获批。其中两款中国产品，分别来自中美“混血”企业复星凯特和药明巨诺的自体型CAR-T细胞疗法。

2021年末，北恒生物宣布其自主研发的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）细胞注射液产品新药临床试验申请获CDE受理（受理号：CXSL2101509）。至此国内“现货型”异体来源的CAR-T创新药崭露头角。

抗癌神药遭遇冰火两重天，效果好但未进医保

作为2021年中国癌症治疗重大突破之一，CAR-T疗法具有划时代的意义，称2021年为我国细胞疗法商业化的元年也不为过。

但2021年出炉的医保谈判结果显示CAR-T细胞疗法虽通过初步形式审查但并未进入谈判环节。反观药品能否最终进国家医保药品目录的几项重要条件（包括疗效好、安全系数高、价格适宜、适应人群广等）中的经济性问题，目前中国两款细胞疗法产品定价在120-129万元，可谓天文数字。但对比国外已获批产品的价格，均定在40万美元左右，仍然远远高于中国产品(如图1)。

图1：CAR-T细胞疗法治疗费用（信息来源网络）

而且值得一提的是，上表列出的仅为药品价格，并不覆盖整体治疗费用。CAR-T细胞治疗总费用包括药品费用、护理费用、重症监护室费用以及其他费用，业内人士认为综合考虑CAR-T疗法的总费用至少为75万美元（其中非药品的费用与药品费用大致相当）。

换句话说，中国CAR-T细胞治疗整体治疗费用约在200万人民币左右。

为什么CAR-T细胞疗法定价如此高呢？一方面是因为目前自体CAR-T细胞疗法为定制化生产（以患者自体血液中T细胞为材料），制备成本高，运输难度高等、此外全疗程治疗费用高，如最常见副作用细胞因子风暴的控制等。

图2：“天价” CAR-T细胞疗法

“天价”何时有望变“白菜价”？通用型CAR-T探索之路

通用型CAR-T细胞疗法的关键词“通用”“现货”。简单说就是患者需要时，可以直接购买现成CAR-T产品，而不需要在已经罹患病重的患者体内提取T细胞后再定制产品。

通用型CAR-T细胞疗法在成本控制、有限治疗时间窗口等方面具有多个优势（如图3）。但是两个风险需要注意：第一是病人免疫系统对异体T细胞的排斥（HvGR）；第二是，供体T细胞对宿主的移植物抗宿主反应(GvHD)。

图3：自体CAR-T PK 通用型CAR-T（来源：北恒生物官网）

此次北恒生物制备通用型CAR-T细胞使用基因编辑技术敲除了TCR和dCK双基因，其中TCR的敲除消除了移植物抗宿主反应（GvHD）；而同时dCK的化疗药物Fludarabine和Clofarabine的使用清除了宿主体内的T细胞，从而防止了异体T细胞被排斥。

同时，在选择基因编辑技术时，考虑到知名CAR-T通用型研发公司Cellectis使用TALEN技术编辑T细胞时发生染色体位移现象且编辑效率低，北恒生物选择使用CRISPR基因编辑技术（CRISPR在细胞内具有高度特异性且编辑效率较高）。智慧芽数据显示北恒生物申请的39专利，其通用型CAR-T制备相关多件专利已获授权。

图4：北恒生物专利申请趋势 （来源：智慧芽）

不仅北恒生物发力通用型，基于clinicaltrials.gov公开信息可以看到（以CAR-T作为主题词检索）全球范围内约有900多项相关临床研究，其中中国占532项，美国342项。

图5：CAR-T临床研究地域分布（来源：clinicaltrials.gov）

以同样研发通用型CAR-T细胞疗法的标杆性法国企业Cellectis为例，浅析其已经取得的进展。Cellectis公司拥有多条CAR-T研究管线，包括基于CD123靶点的UCART123、基于热门靶点CD19的UCART19等。以其进入临床阶段产品Ucart-19为例，2015年英国2名白血病婴儿患者在接受其他疗法无效后，由英国医药和健康产品管理局（Medicines & Healthcare products Regulatory Agency）特批后，接受了UCART19产品治疗后病情缓解，成为行业标杆。同年，法国药企施维雅（Servier）从Cellectis获得CAR-T细胞疗法UCAR-T19的全球独家权利，后与辉瑞（Pfizer）联合开发并进入临床试验，用于复发性/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。

自体CAR-T还是通用型CAR-T？

对于CAR-T细胞疗法来说，“有效+安全”是赢家必备。

结合2021年在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表的名为“Will allogeneic CAR T cells for CD19+ malignancies take autologous CAR T cells ‘off the shelf’”的文章，对比了自体CAR-T疗法和通用型CAR-T疗法临床试验方面的结果。

从治疗效果、CAR-T细胞在体内扩增和可检测性、治疗引起的副作用、治疗给患者带来负担进行了对比后，发现目前大多数自体CAR-T细胞治疗的初次总体应答率可以达到90%左右，而5年持续缓解率在58%，高于通用型疗法；扩增能力方和给患者带来的负担方面来看，自体CAR-T细胞疗法更胜一筹；副作用发生发生比例和严重程度也都低于通用型疗法。

整体来看，虽然通用型具有更容易得到、成本可控等诸多优势，但就目前生物技术发展而言，自体CAR-T疗法的临床表现更优，通用型CAR-T细胞治疗仍需进一步发展，期待通过技术手段降低CAR-T成本之路，还处于探索之中。

2月15日，科技创新情报SaaS服务商智慧芽旗下智慧芽创新研究中心正式发布《医药生物产业系列——CAR-T细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告》（以下简称“报告”）。该报告结合CAR-T细胞疗法相关的国内外公开资料/文献、专利文献、企业官方资料等，详细分析了CAR-T细胞疗法的发展历程、技术发展现状、代表企业特点以及未来的发展趋势。

报告显示，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请目前约有2.1万件。其中，美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位，中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国。然而在蓬勃发展的市场和技术背后，CAR-T细胞疗法仍面临不少挑战，副作用控制、实体瘤疗效、“天价”治疗费用等问题仍是全行业时下待攻克的焦点课题。未来，通用型CAR-T细胞疗法的技术突破或将降低治疗费用，与此同时，专利诉讼将成为巨头之间争夺或稳固市场份额的主要方式之一。

报告主要包括四个篇章:

基础篇：梳理CAR-T细胞疗法的技术源起、临床应用、市场前景等；以及中国在该领域的发展进程。

专利篇：纵览该领域全球技术发展趋势及中美技术发展趋势，同时结合药企巨头间的技术之争（专利纠纷）探讨该赛道相关企业专利保护策略和思路。

企业篇：浅析CAR-T细胞疗法的6家代表性企业相关产品及技术侧重，6家代表性企业分别是：两家国外药企（诺华、Cellectis）、四家中国药企（复星凯特、药明巨诺、上海细胞治疗集团、亘喜生物）。

趋势篇：基于基础调研、专利分析以及代表性企业的技术对比，梳理CAR-T的技术趋势，以期为相关企业提供参考。

（获取报告请留言）

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