Cell Rep：实验室培育的“迷你肾脏”类器官或能帮助解锁人类罕见疾病的成因

人类认识许多疑难杂症是分阶段进行的，由表及里、由浅入深，需要联动许多工具才能粗略地查清其发病机理。

然而，随着观察手段和检测工具越来越精细化，我们对致病机制已经不再满足于常规检查，在未来，我们甚至能通过点对点式的类器官培育来模拟病患的特殊病灶，予以个性化定制手术方案或给药方式，力求精准打击。

这里所说的类器官（Organoid），属于三维（3D）细胞培养物，在特定的培养诱导条件下，能够发育出代表器官的关键特性。

在此前十余年中，干细胞研究的关键成果之一，就是发现了类器官的培育方法——我们从病患处取得干细胞，然后在实验室中培育出具体而微的小型器官，依托于这个“原型机”，我们能够测试药物，甚至将其作为移植物取代已经病变的器官组织[1]。

罕见疾病在人群中发病率极低，倘若直接在病患身上开展医学实验，不仅要争取病患及家属的授权，背负沉重的医疗伦理责任，而且在药物影响和发病机制不甚明了的情况下，任何给药方式都可能导致不可逆的病情变化。

这让罕见疾病的研究难上加难……

作为一种工具，类器官培养可实现对现有2D培养方法和动物模型系统的互补，类器官技术在发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验等领域也呈现出巨大潜力。

在干细胞与类器官的助力下，我们很可能掌握了解锁罕见疾病成因的“金钥匙”。

目前已经有若干科研团队在类器官的医学研究中取得进展，近日于《CellReports》（影响因子：9.995）的一篇研究表示：

来自渥太华医院研究所等机构的科学家从人类干细胞培养出3D肾脏“类器官“，并通过体外和原位异种移植研究了结节性硬化症（Tuberoussclerosis complex，TSC）这一罕见病，为深入了解该病发病机制提供了支持。

结节性硬化症是一种较为罕见的遗传性疾病，发病率仅为1/6000。

其外在表现为面部血管纤维瘤/皮脂腺瘤、癫痫及智力发育迟钝，并且可以侵犯多个脏器及组织，进而引发肾功能衰竭、心力衰竭、癫痫持续状态、呼吸衰竭等疾病[2]。

结节性硬化症的病患群体中，高达90%的患者患有药物难治性癫痫，在出生后的数月内就会发作痉挛，而且精神发育迟滞，难以如正常人一样学习行走和文化知识。

TSC很难被研究透彻的痛点在于：虽然我们已经确认其由TSC1或TSC2基因的突变所致，但这种突变并非遗传自其父母，而是在生命发育的早期自发产生。

这种突变难以预判，常规的动物实验也不能很好地模拟这种突变和发病过程。

那么，我们是否还有尽量靠近真相的途径呢？

TSC患者的死亡主因常与肾脏疾病相关，约60%的患者都存在有肾脏肿瘤。此前医学研究机构很少获得合适和足够的样本来研究TSC对肾脏的作用机理，但类器官的存在却扫平了这一障碍。

研究者采取遗传工程技术对人类干细胞进行适当改造，使其携带有TSC1和TSC2基因突变，这样培养出来的3-D肾脏组织即成为微型简版TSC肾脏。

在TSC肾脏中提取的单一细胞输注到小鼠肾脏中，就能够促使其病变和生长有人类的TSC肿瘤。

只要解决了病症研究模型的问题，科研人员也许就能有针对性地研发出新型的疗法。

干细胞为结节性硬化症提供了一种研究出路，然而，干细胞还可提供研究助力的罕见病症却远不止这一种。

国际公认的罕见病近7000种，其中有八成以上由遗传因素导致，并且半数以上在患者出生或儿童时期便会发作。

更令人揪心的是，罕见病的发病数量少，因此药企针对研发药物的费用就很难摊低——治疗罕见病的药物也被坊间称为“孤儿药”，其价格极为高昂，根本不是普通家庭所能负担的。

幸运的是，随着干细胞和基因技术的发展，我们已经有了一些解题思路。

首先，干细胞配合类器官技术能够为医学机构提供足量的研究样本，并且还能根据不同需求进行微调；其次，基于干细胞的药物或干细胞移植也能使一部分罕见病得到显著缓解甚至根治。

例如，通过植入造血干细胞为患者重建正常免疫功能，有望治愈重症联合免疫缺陷（SCID）、戈谢病、渐冻症、帕金森等症状，通过人脐带间充质干细胞注射液治疗特发性肺纤维化(IPF)的临床研究也已经在国内启动。

在干细胞技术的协助下，我们也许能期待终有一天，罕见病的治疗不再困难而昂贵，每一个家庭都能得到妥善的治疗。

参考文献：

[1]https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=632fc520d0e2e1e216bfbb69&bk_fr=planet&fromModule=issue-list_issue-list

[2]王林娜.结节性硬化症TSC1、TSC2基因突变分析及其与临床表现的关系[D].郑州大学,2013.

[3]周子墨,柳达,陈森相,覃森.3D细胞培养和类器官在骨髓源性间充质干细胞成骨分化中的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2022,28(09):1400-1404.

[4]郭贝贝,胡慧丽.类器官在发育与再生中的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2021,43(06):1111-1119.

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